基因编辑恢复耳聋模型听力，中韩合作带来基因治疗新希望

近日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授团队与韩国首尔大学医院Sangsu Bae、Sang-Yeon Lee教授团队展开国际合作。合作双方于8月5日在国际期刊《自然-通讯》（PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑技术恢复携带东亚始祖突变的人源化MPZL2小鼠模型的听力损失）的研究论文。该成果揭示了PAM灵活的腺嘌呤碱基编辑器可挽救携带东亚始祖突变的人源化MPZL2小鼠模型中的听力损失，为遗传性听力损失提供了潜在的精准治疗策略。

耳聋是最常见的感官障碍疾病之一。据世界卫生组织统计，全球患有致残性听力障碍的人数约4.3亿，占世界总人口的5%，其中2600万为先天性耳聋患者。新生儿耳聋的发生率约1‰-3‰，我国每年约有3万聋儿出生。听力障碍不仅仅意味着听觉丧失，往往还伴随着言语障碍、认知发育迟缓，严重影响到患者的日常生活和社会参与。约60%的先天性耳聋是由遗传因素所导致的，目前已知的耳聋基因超过200个，然而目前暂无临床上市的治疗药物。

MPZL2突变是非综合征型常染色体隐性遗传性耳聋DFNB 111的原因。患者主要表现出早发性、进行性的轻度至中度感音神经性听力损失，且听力损失在高频更为明显。2018年，MPZL2首次被报道与遗传性听力损失相关。近年，一项基于大规模轻度至中度感音神经性听力损失儿童队列的前瞻性研究表明，MPZL2是导致遗传性轻度至中度SNHL的第二常见基因，占17.3%，仅次于STRC基因。值得注意的是，MPZL2中的某些特定突变（如c.220C>T）在东亚人群中具有始祖效应，提示其可能为该地区特有的遗传风险因素。

为了深入解析这一东亚人群中常见的遗传性耳聋突变位点致病机制，并探索更具针对性的精准治疗策略，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院联手合作。

研究团队基于临床队列研究，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院与韩国首尔大学医院对遗传性耳聋1437例无亲缘关系的耳聋家系进行了系统性病因学分析，筛选出234例表现为对称性、轻中度非综合征型SNHL未成年患者（≤18岁），明确了155例患者的致病基因（66.2%）。其中24例与MPZL2基因突变有关（15.5%），且23例（95.8%）患者携带至少一个c.220C>T等位基因突变。c.220C>T等位基因在东亚人群中频繁出现，提示该突变可能为东亚地区的始祖突变。

针对该突变位点，舒易来教授团队与合作者构建了人源化小鼠模型（hMPZL2Q74X/Q74X），该小鼠模型表现为进行性听力损失，重现了人类MPZL2耳聋病人的听力学表型。研究团队基于可实现A·T到G·C碱基编辑的腺嘌呤碱基编辑器，研发了一种具有较低旁观者编辑和脱靶效应的PAM灵活的ABE变体治疗体系：ABE8eWQ SpRY:sgRNA3。

通过双腺相关病毒的递送，研究团队成功纠正了异常基因表达，恢复突变小鼠内耳结构的完整性以及MPZL2蛋白的表达，突变小鼠的听力显著恢复并维持至少20周，且没有观察到明显的脱靶效应。该研究进一步拓宽了单碱基编辑技术在遗传性疾病中的应用范围，丰富了单碱基编辑技术的应用场景，增强了ABE技术应用于其他遗传性疾病的信心。

该研究由舒易来教授团队牵头，联合Sangsu Bae团队以及Sang-Yeon Lee团队共同完成。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院胡少伟、蒋罗颖，韩国首尔大学医院的Sohyang Jeong以及Hansol Koo为共同第一作者。

该工作是舒易来教授团队之前一项MPZL2遗传性耳聋基因治疗研究工作的延续。2024年10月，舒易来教授团队与何英姿教授团队合作在国际著名学术期刊《美国人类遗传学杂志》发表题为的研究论文，通过AAV介导的基因替换策略，成功恢复了Mpzl2基因敲除小鼠的听力及内耳结构的完整性。