Adv Sci丨刘冰、卜琳琳、宋智勇、吴求吉：针对口腔癌淋巴结转移的“铜死亡+代谢干预”治疗新范式

口腔鳞状细胞癌（ oral squamous cell carcinoma, OSCC ） 是口腔颌面部最常见的恶行肿瘤，尽管多种治疗策略及协同改善了患者的临床照护，但其五年生存率仍然在 50% 左右。 淋巴结转移（ lymph node metastasis, LNM ）是 OSCC 最重要的预后不良的指标之一，也是 导致患者生存率下降的主要原因之一。免疫治疗（尤其是抗 PD-1 治疗）虽为 口腔癌淋巴结转移 提供了新曙光，但其低缓解率和对 “ 冷肿瘤 ” 无效的困境限制了临床效益。

近期，武汉大学口腔医院口腔颌面 - 头颈肿瘤外科刘冰教授、卜琳琳副教授团队，联合华中农业大学化学院宋智勇副教授和中南医院肿瘤放化疗科吴求吉副主任医师，在 Advanced Science 发表 题为ORL@Cu-MOFBoostCuproptosisand Suppress Fatty Acid Metabolism for Cancer Lymph Node Metastasis Synergistic Therapy最新研究成果，提出并证实“铜死亡（ cuproptosis ）+脂肪酸代谢干预”双机制联合策略在口腔癌淋巴结转移中的协同治疗潜力，所构建的纳米药物平台ORL@Cu-MOF具有良好靶向性、安全性及强效免疫激活能力，为提升免疫治疗应答率提供了新思路。

图 1. 文章首页

在这项研究中，作者团队开发了响应性金属有机框架药物载体（ ORL@Cu- MOF ），可在肿瘤微环境高谷胱甘肽（ GSH ）条件下释放铜离子与奥利司他（ Orlistat, ORL ）。铜离子诱导 OSCC 细胞线粒体应激，激活铜死亡程序，而 ORL 则靶向脂肪酸合成酶（ FASN ），抑制脂滴生成与脂代谢重编程，从而增强铜死亡敏感性，形成良性循环协同杀伤机制（图1）。

图 2. 研究示意图

在体外实验中， ORL@Cu-MOF 显著下调 DLAT 、 LIAS 、 FDX1 等铜死亡关键蛋白表达，并抑制 ACOX1 与 FABP5 等脂代谢相关酶，并通过荷瘤小鼠模型验证了 ORL@Cu-MOF 对口腔癌淋巴结转移模型良好的干预能力。基于铜死亡诱导后 PD-1 表达上调的免疫原性，研究进一步探索 ORL@Cu-MOF 与抗 PD-1 抗体的联合疗效。结果表明，两者协同可显著缩小转移淋巴结体积，增强 T 细胞活性及促炎因子释放，优于单药治疗效果，显示出良好应用前景，为 OSCC 患者带来 “ 从冷到热 ” 的免疫转化新策略。

荧光标记后体内分布显示， ORL@Cu-MOF 在肿瘤及转移淋巴结中富集显著，血液生化与主要脏器病理结果表明其系统毒性较低，具备良好生物安全性，适合进一步转化研究，为 OSCC 精准治疗提供新思路，进一步推动其在恶性肿瘤治疗中的临床应用。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202502154

制版人：十一

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