GSK全指着恒瑞了

文 | 医曜

“一哥”恒瑞医药，终于完成了一笔现象级的BD交易。

7月28日，恒瑞医药宣布与英国制药巨头GSK达成合作协议，将旗下PDE3/4抑制剂HRS-9821的全球权益（除中国大陆及港澳台地区外）及多达11个项目的全球选择权授予GSK。GSK为此支付5亿美元首付款，潜在交易总额高达125亿美元。这项交易不仅刷新了恒瑞医药在出海授权交易领域的新纪录，也成为中国创新药出海授权交易总金额的第二位。

然而，这笔爆炸性交易，其实仅是GSK布局慢性阻塞性肺疾病（COPD）的其中一步棋。伴随COPD领域近两年的不断突破，这个“研发死亡谷”正在悄然蜕变为巨头必争之地。

01 沉默的杀手

在医学界，慢性阻塞性肺疾病（COPD）素有“沉默的杀手”之称，它不仅症状隐匿，而且具有进行性、不可逆病程与高致死性的双重特性。

从医学定义看，COPD是以持续气流受限为核心的肺部疾病，包含慢性支气管炎和肺气肿两种表型。其核心病理机制可概括为 “三重打击”：一是慢性炎症导致气道黏液高分泌，阻塞气道；二是蛋白酶失衡破坏肺泡弹性纤维，造成肺泡破坏（肺气肿），气体交换受损；三是反复炎症触发气道壁纤维化和平滑肌增生，导致气道不可逆狭窄。三者叠加，导致患者呼吸困难渐进加重，从活动后气短，发展至静息时亦无法顺畅呼吸。

图：COPD发病机制，来源：国信证券

这种“沉默”的杀伤力，很大程度上源于其病因的复杂性与普遍性。已知的危险因素大致可以分为外因（即环境因素）和内因（即个体易患因素）两类。外因包括吸烟、粉尘、化学物质吸入、空气污染、呼吸道感染等；内因涉及遗传易感性（如α1-抗胰蛋白酶缺乏）、气道高反应性、肺发育关键期（孕期至儿童期）受损。此外，高龄及低体重指数也与COPD发病风险显著相关，多因素交织共同推动疾病进展。

目前，COPD已成为全球医疗系统的沉重负担。据世界卫生组织数据，全球COPD患者已超3.8亿，每年导致约320万人死亡，是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三大死因。在中国，40岁以上人群患病率达13.7%，估算患者规模近1亿，其中仅不足20%接受规范治疗。随着人口老龄化、吸烟率居高不下及空气污染问题，未来十年患者数量或将持续攀升。

根据Precedence research报告，2022年全球COPD药物销售额达到181亿美元，预计2032年将达到298.8亿美元，复合增长率为5.14%。另据共研网数据，2018-2022年，中国COPD治疗药物市场规模由26.3亿元增加到37.9亿元，复合增长率达到9.5%，预计2027年将达到53亿元。

尽管临床需求如此旺盛，但COPD治疗却始终缺乏有效的创新疗法。过去三十年中，COPD治疗以吸入性三联疗法（ICS+LABA+LAMA）为主，虽能缓解症状，却存在显著局限：无法逆转肺功能持续恶化（年衰退速度为健康人2-4倍）；急性加重防控薄弱，发作加速肺功能塌陷且死亡率高；激素（ICS）副作用突出，增加肺炎及代谢并发症风险；仅对20%-30%嗜酸粒细胞表型患者有效，覆盖人群有限。

正是这种“高患病率、高死亡率、高未满足需求”的特性，让COPD在沉寂多年后，成为医药巨头竞相突破的战略要地。随着传统疗法触及瓶颈，新机制药物与生物制剂的连续突破，“沉默杀手”的治疗格局正在发生历史性转折。

02 蓝海争夺战的序章

2025年，COPD治疗领域正式迈入精准化时代。

在传统三联疗法垄断COPD领域数十年后，2025版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）迎来历史性更新：首次纳入恩塞芬汀（Ensifentrine）与度普利尤单抗（Dupilumab）两款靶向创新制剂，长期由吸入性激素和支气管扩张剂主导的市场格局正式迎来变革。

去年6月，FDA批准Verona Pharma公司的Ensifentrine上市，成为全球首个PDE3/4双靶点抑制剂。这款药物的创新性在于通过双重抑制PDE3与PDE4，同步实现支气管扩张与抗炎作用，通过雾化吸入直达肺部，最大化药物局部暴露量，显著减少了口服PDE抑制剂常见的全身性副作用（如腹泻、恶心）。

图：Ensifentrine作用机制，来源：Verona Pharma官网

临床数据显示，无论患者是否接受过三联疗法，Ensifentrine均能显著改善肺功能（FEV1 AUC 0-12h较安慰剂提升110 mL，p<0.0001）。更关键的是，它降低了急性加重风险：24周内中重度急性加重率降低28%，首次发作风险下降25%。同时，非甾体抗炎机制避免了激素相关肺炎风险，为长期用药提供保障。

上市仅8个月时间，Ensifentrine的全球销售额就突破1亿美元，分析师预测其峰值销售额或逼近40亿美元。这一成功直接催生了巨头的战略收割：2025年7月，默沙东以100亿美元收购Verona公司，将这一重磅管线收入囊中，并计划拓展其至哮喘、非囊性纤维化支气管扩张等适应症。

在PDE抑制剂改写吸入疗法规则的同时，生物制剂也取得里程碑式进展。2024年7月，赛诺菲/再生元的Dupilumab率先破冰，在欧盟获批用于治疗COPD，成为全球首个获批用于COPD的生物靶向药物。

作为完全人源化单克隆抗体，Dupilumab通过阻断IL-4/IL-13信号通路，精准抑制2型炎症。关键研究显示，Dupilumab将中重度急性加重率降低34%（p<0.001），肺功能改善超安慰剂两倍（139mL vs.57mL）。

紧随其后，GSK的美泊利单抗（Nucala）也于2025年5月获FDA批准COPD适应症，成为首个每月一次给药的COPD生物制剂。这款抗IL-5单抗2015年首获批用于哮喘，此次适应症扩展基于MATINEE III期临床，在三联疗法基础上显著降低中重度急性加重发生率，证实其对嗜酸表型COPD患者的附加获益潜力。更值得注意的是，其给药便利性（每月皮下注射）和长期安全性（与安慰剂不良事件率相似），使其成为长效管理的优选方案。目前，该药已在中国和欧盟提交上市申请，有望年内获批。

接二连三取得突破后，COPD领域的确定性被彻底点燃。除了默沙东、赛诺菲、GSK的卡位式布局，传统呼吸领域霸主勃林格殷格翰、阿斯利康等也正积极评估 PDE 抑制剂赛道的 BD 机会或自研进展。例如，阿斯利康与安进合作开发的TSLP 单抗 Tezepelumab已被 FDA 授予突破性疗法认定，II 期临床数据暗示其或可覆盖比度普利尤单抗更广泛的 COPD 患者群体。

当更多生物制剂与新型吸入剂涌向临床，COPD治疗的“沉默困局”终将被击碎。GSK的5亿美元首付、默沙东的百亿并购，或许仅是这场蓝海争夺战的序章。

03 GSK押宝恒瑞医药

COPD正在成为GSK重新激活增长的关键。

作为老牌呼吸巨头，GSK在呼吸领域的产品体系历来成熟，拥有广泛的吸入制剂产品组合。然而，其重磅哮喘药物Trelegy Ellipta专利将于2030年到期，后续市场压力剧增，亟需补充呼吸管线。当全球COPD治疗格局因创新药物与生物制剂迎来历史性变革，GSK凭借敏锐的战略布局与资本运作，以环环相扣的组合拳加速布局COPD治疗领域。

首先是自研突破。美泊利单抗的成功获批标志着GSK将哮喘领域的炎症靶向经验成功移植至COPD。其长效给药设计（每月1次皮下注射）显著简化治疗流程，突破传统吸入制剂的依从性瓶颈，为长期管理提供新范式。更关键的是，该药物与GSK另一款超长效抗IL-5制剂depemokimab形成梯队：后者已启动两项COPD III期试验，若成功可将给药周期延长至半年一次，进一步解决患者“治疗倦怠”难题。

BD交易方面，在重金拿下HRS-9821之前，GSK就已布局了另一款恒瑞医药的TSLP单抗SHR-1905。2023年8月，恒瑞医药将旗下SHR-1905的全球权益（除大中华区外）授权给美国公司One Bio（后更名为Aiolos Bio），首付款仅2500万美元，潜在交易总额10.25亿美元。但该公司在获得授权后不足半年即被GSK以14亿美元收购（首付款10亿+里程碑付款），形成显著价差，一度被业内调侃为“中间商赚差价”。

虽然早期交易看似恒瑞低估管线价值，但此次转手反而成为 GSK深入评估恒瑞研发潜力的跳板。SHR-1905作为TSLP单抗的独特机制——阻断炎症级联上游关键介质TSLP，可能覆盖更广的 COPD患者群体，相同靶点的Tezepelumab也已被FDA授予突破性疗法认定，印证了该靶点的战略价值。

目前，GSK正在积极推进SHR-1905在哮喘及COPD领域的II期临床研究，并尝试与长效IL-33抗体联用进行概念验证（POC）。此举也让GSK深度考察恒瑞在呼吸领域的研发质量，为后续重金押注HRS-9821奠定互信基础。7月28日，GSK与恒瑞医药达成潜在总额125亿美元的战略合作协议，其中核心资产为恒瑞研发的PDE3/4双靶点抑制剂 HRS-9821。此举既是恒瑞出海交易新纪录，更是GSK布局COPD的关键落子，补齐了非生物制剂拼图。

同为PDE3/4双靶点抑制剂的Ensifentrine上市后销售额快速攀升，已充分验证商业潜力，默沙东的百亿收购更凸显该赛道的稀缺价值。虽尚未完成III期临床，但HRS-9821有望在类似机制上更进一步，其干粉吸入剂型相较Ensifentrine的雾化剂型，更贴合GSK现有吸入产品组合（如Trelegy Ellipta等），增强市场推广协同性。

通过一系列精准动作，GSK完成了COPD领域的治疗布局，核心逻辑是：以生物制剂稳固基本盘，通过BD交易卡位前沿靶点，借平台化合作构建长期管线优势，最终形成覆盖不同患者分层、不同给药方式的治疗生态闭环。

在这一些列关键布局中，来自恒瑞医药的两款在研药物扮演了极为关键的角色，可以说GSK这次完全将未来押宝在了恒瑞医药身上。这一次，恒瑞医药虽然没有登陆海外，但却可能直接影响COPD的全球竞争格局。