Science丨细胞器间的“救援行动”：过氧化物酶体如何帮助线粒体应对氧化压力

撰文| Qi

在细胞生物学中，线粒体被称为 “ 细胞的能量工厂 ” ，负责通过氧化磷酸化产生 ATP 。然而，这一过程产生 的 副产物活性氧（ROS）会导致氧化应激，损害线粒体功能，甚至引发细胞凋亡。为了维持氧化还原平衡，线粒体自身具备抗氧化系统，如超氧化物歧化酶（ SOD ）和谷胱甘肽过氧化物酶 （ GPx ） 。但越来越多的研究表明，线粒体的健康不仅仅依赖于自身，还与其他细胞器密切相关，尤其是过氧化物酶体（ Peroxisome ）。过氧化物酶体是一种富含抗氧化酶（如过氧化氢酶 Catalase ）的细胞器，能够高效降解 H₂O₂ 。长期以来，科学家们观察到过氧化物酶体功能障碍会导致线粒体氧化损伤【1】，但两者之间的具体机制尚不明确。

近日，来自加拿大彼得·吉尔根研究与学习中心病童医院的Peter K. Kim团队在 Science 杂志上发表了一篇题为

ROS transfer at peroxisome-mitochondria contact regulates mitochondrial redox

该 团队首先开发了一种高时空分辨率的成像方法 以 定量分析过氧化物酶体与线粒体的接触频率。通过荧光标记和共聚焦显微镜追踪，他们发现 了 两种接触事件：短暂随机接触和持久性接触（ >31 秒） ，后者在 使用半乳糖（诱导线粒体 ROS ）或鱼藤酮（ ETC 抑制剂）处理细胞 以诱导氧化应激的条件下频率 显著增加，而线粒体靶向的过氧化氢酶（ mt-CAT ）表达可抑制这一现象，表明接触增加是对 ROS 的主动响应。

通过 BioID 筛选， 他们 发现 ACBD5 与线粒体蛋白 PTPIP51 可能存在 直接相互作用 ，通过电镜可以观察到在 siRNA 介导的 ACBD5 或 PTPIP51 缺失 细胞中 接触减少， 而过表达会引起接触增加。 AlphaFold 结构预测显示，两者的卷曲螺旋结 构域（ CCD ）以反平行方式结合 ， CCD 缺失 突变体无法恢复接触， 提示 ACBD5-PTPIP51 的物理结合是接触形成的核心。

还原性谷胱甘肽（ GSH ）和氧化性谷胱甘肽（ GSSG ）之间的可逆转化是催化过氧化氢（ H 2 O 2 ）还原的细胞 内抗氧 化系统 ，常用 GSSG:GSH 衡量细胞的氧化还原状态。通过 细胞质 Grx1-roGFP2【2, 3】检测发现 ACBD5KO 细胞的细胞质谷胱甘肽池更具氧化性 ，此外， NRF2 （ 一种通过诱导抗氧化反应基因表达来响应氧化应激的转录因子 ）也在 ACBD5KO 细胞 中水平升高，提示接触的缺失会导致 细胞氧化状态普遍升高 。 线粒体融合在氧化应激时 会 被激活 ，他们观察到 在 ACBD5KO 细胞中，线粒体表现出异常形态（伸长） 且 膜电位降低，提示氧化压力增加。通过线粒体靶向的荧光探针（如 mt-HyPer7 ）， 该 团队观察到 ACBD5KO 细胞在氧化应激下线粒体 H₂O₂ 水平更高。

接下来，该团队 进一步探讨了 ROS 的转移机制。通过 靶向过氧化物酶体基质的 Grx1-roGFP2 探针， 他们发现在 正常细胞中，半乳糖诱导的线粒体 ROS 会触发过氧化物酶体谷胱甘肽氧化增加 ， 这种增加可以通过 mt-CAT 的表达减弱 。那么 线粒体 ROS 是否通过接触向过氧化物酶体转移 呢？结果显示 ACBD5KO 细胞中半乳糖诱导的过氧化物酶体谷胱甘肽氧化的增加明显低于 CNTRL 细胞 ，提示 接触不足 可能会导致 ROS 的转移受到损害 ，但可通过过表达 ACBD5WT 而非 ACBD5ΔCCD 来恢复 。 因此，线粒体 ROS 通过 ACBD5-PTPIP51 接触位点直接进入过氧化物酶体，被 过氧化物酶 降解， 从而 避免在线粒体内积累。

综上， 这项研究揭示了过氧化物酶体通过膜接触直接“援助”线粒体的抗氧化机制，简而言之，ACBD5-PTPIP51介导的接触在氧化应激下增强，促进ROS转移，过氧化物酶体作为“ROS缓冲区”，保护线粒体免受氧化损伤。因此，未来可尝试 开发靶向 ACBD5-PTPIP51 的小分子 以 用于治疗氧化应激相关疾病。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn2804

制版人： 十一

参考文献

1. P. E. Purdue, P. B. Lazarow,J. Cell Biol.134, 849–862 (1996).

2. D. M. Booth, P. V á rnai, S. K. Joseph, G. Hajn ó czky,Mol. Cell81, 3866 – 3876.e2 (2021).

3. M. Gutscher et al.,Nat. Methods5, 553 – 559 (2008).

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