上海
肝细胞癌（HCC）由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已至晚期，可选疗法十分有限【1】。近年来，分子靶向治疗为晚期患者带来转机。继索拉非尼之后，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼——可抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3/4）、血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）、RET及KIT等关键信号而被美国 FDA 批准用于不可切除晚期 HCC 的一线治疗【2-4】。然而，部分患者使用仑伐替尼初期虽有应答，长期服用后仍会耐药并出现复发，然而目前临床上仍缺乏对仑伐替尼获得性耐药的探索，这一现状凸显出对仑伐替尼获得性耐药深入机制的迫切临床需求【5-8】。
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平教授、张必翔教授、梁俊男教授和陈劲教授团队联合山西白求恩医院付西峰教授在Hepatology在线发表题为
NEK7 induced phosphorylation of EGFR on serine 1070 drive the acquired
lenvatinib
resistance in hepatocellular carcinoma的 文章，发现肝细胞癌中仑伐替尼获得性耐药的关键激酶NIMA相关卷曲螺旋激酶7（ NEK7 ），揭示其通过磷酸化表皮生长因子受体（ EGFR ）的丝氨酸1070（ S1070 ）位点，激活MAPKPI3K/AKT信号通路，进而驱动HCC仑伐替尼的获得性耐药的新机制
多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物耐药主要是由于激酶重组所导致【9-11】 。研究团队首先利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，筛选出NEK7作为仑伐替尼耐药的关键激酶。通过在患者来源的类器官（PDOs）以及仑伐替尼肝细胞癌耐药系中进行sgRNA文库筛选，研究发现NEK7与仑伐替尼的选择性致死效应相关。实验结果显示，NEK7的表达在耐药细胞系和组织中显著上调，且NEK7的敲低或敲除能够增强仑伐替尼对HCC细胞的抑制效果，从而证实了NEK7在仑伐替尼耐药中的核心作用。
在机制层面，研究揭示了NEK7通过直接与表皮生长因子受体（EGFR）相互作用，并特异性地在EGFR的C末端的丝氨酸1070（S1070）位点进行磷酸化修饰。这一修饰导致了接头蛋白生长因子受体结合蛋白2（GRB2）和磷脂酰肌醇3-激酶调节亚基p85（p85）的招募，进而激活了MAPK和PI3K/AKT信号通路。这些信号通路的激活促进了肿瘤细胞对仑伐替尼的耐药性。
为了探索针对这一机制的潜在治疗策略，研究团队设计了靶向EGFR C末端（979-1099位点）的抑制性肽段。实验表明，TAT-Pep10肽段能够有效阻断NEK7对EGFR S1070位点的磷酸化，进而抑制MAPK和PI3K/AKT信号通路的激活。在动物模型和HCC类器官中，这些肽段显著增强了仑伐替尼的抗肿瘤效果，为克服仑伐替尼耐药性提供了新的治疗思路。
综上所述，本研究系统地揭示了NEK7在仑伐替尼耐药中的关键作用，并通过机制研究和药物设计为克服这种耐药性提供了新的策略。通过靶向NEK7或EGFR S1070位点，可以有效地增强仑伐替尼的治疗效果，这对于改善HCC患者的预后具有重要意义。未来的研究可以进一步优化这些抑制性肽段，以期在临床应用中为HCC患者带来更大的益处。
华中科技大学同济医学院附属同济医院黄岐伯博士、王炜健博士、许达峰教授以及上海复旦大学附属儿童医院葛倩云博士为该研究的共同第一作者，陈孝平教授、张必翔教授、梁俊男教授、陈劲教授和付西峰教授为共同通讯作者。
https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/nek7_induced_phosphorylation_of_egfr_on_serine.1351.aspx
制版人：十一
参考文献
1 Siegel, R., Naishadham, D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2013.CA Cancer J Clin63, 11-30 (2013). https://doi.org:10.3322/caac.21166
2 Kudo, M. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial.Lancet391, 1163-1173 (2018). https://doi.org:10.1016/S0140-6736(18)30207-1
3 Kudo, M. Lenvatinib May Drastically Change the Treatment Landscape of Hepatocellular Carcinoma.Liver Cancer7, 1-19 (2018). https://doi.org:10.1159/000487148
4 Al-Salama, Z. T., Syed, Y. Y. & Scott, L. J. Lenvatinib: A Review in Hepatocellular Carcinoma.Drugs79, 665-674 (2019). https://doi.org:10.1007/s40265-019-01116-x
5 Llovet, J. M. et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med359, 378-390 (2008). https://doi.org:10.1056/NEJMoa0708857
6 Chuah, S. et al. Uncoupling immune trajectories of response and adverse events from anti-PD-1 immunotherapy in hepatocellular carcinoma.J Hepatol77, 683-694 (2022). https://doi.org:10.1016/j.jhep.2022.03.039
7 Xie, M. et al. FGF19/FGFR4-mediated elevation of ETV4 facilitates hepatocellular carcinoma metastasis by upregulating PD-L1 and CCL2.J Hepatol79, 109-125 (2023). https://doi.org:10.1016/j.jhep.2023.02.036
8 Llovet, J. M., Montal, R., Sia, D. & Finn, R. S. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma.Nat Rev Clin Oncol15, 599-616 (2018). https://doi.org:10.1038/s41571-018-0073-4
9 Leung, C. O. N. et al. Broad-spectrum kinome profiling identifies CDK6 upregulation as a driver of lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma.Nature Communications14(2023). https://doi.org:10.1038/s41467-023-42360-w
10 Hu, B. et al. Inhibition of EGFR Overcomes Acquired Lenvatinib Resistance Driven by STAT3-ABCB1 Signaling in Hepatocellular Carcinoma.Cancer Res82, 3845-3857 (2022). https://doi.org:10.1158/0008-5472.CAN-21-4140
11 Jin, H. et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib.Nature(2021). https://doi.org:10.1038/s41586-021-03741-7
（可上下滑动阅览）
BioArt
Med
Plants
人才招聘
学术合作组织
（*排名不分先后）
战略合作伙伴
（*排名不分先后）
转载须知
【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
