2025 AAIC丨35万人大数据揭秘：全外显子测序解锁神经精神疾病遗传密码

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神经精神疾病的遗传奥秘待解，一项基于全外显子测序的大规模研究揭示基因变异深层关联。

撰文：邓悦婷

复旦大学附属华山医院

在全球老龄化浪潮下，神经精神疾病已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一，带来了沉重的社会经济负担。许多神经精神疾病的发病机制不清，且缺乏有效治疗靶点。科学家们一直在探索这些疾病的遗传基础，以期找到更有效的治疗靶点。然而，此前的全基因组关联研究（Genome-wide association studies, GWASs）大多使用基因型芯片数据，所发现的遗传位点多为常见变异，其往往效应值低、对基因组的覆盖率有限且多位于非编码区，难以进一步寻找因果变异以及解析其致病机制。

近日，由中国复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队领衔的国际合作组，通过对英国生物银行（UK Biobank）35万余人全外显子测序数据的分析，首次系统揭示了蛋白质编码变异对25种神经系统疾病、21种精神疾病、11项认知功能和12项心理健康特征的影响。该结果已正式发表在《Nature Human Behaviour》杂志上，并在2025年AAIC会议上进行了展示。这项研究不仅发现了神经精神疾病及特征相关的全新风险基因，系统揭示了其对于神经精神表型影响的多效性，更刻画了神经精神疾病间复杂的遗传关联，并整合多组学数据探讨了所发现的遗传变异的潜在致病机制。

图1. 研究设计及总结

基因变异关联分析揭示神经精神疾病相关新基因及多效性特征

研究团队首先采用罕见变异基因负担分析，纳入了3个功能注释组别，分别为功能丧失变异组（Loss of function, LoF）、有害错义变异组（missense）和Lof+missense组，以及5个不同的最小等位基因频率（minor allele frequency, MAF）阈值组，对350,770名英国中老年志愿者的全外显子测序数据进行了关联分析。经过严格的质量控制和多重检验校正后，研究人员发现了20个与神经精神疾病显著相关的新基因（图2a~b）。例如，在全因痴呆方面，研究发现了7个显著相关基因，其中4个是首次被发现：ADAMTSL5、P4HB、PSMD7和LMTK3。同时，研究团队发现，MAF较低的组别所发现的显著关联个数更少但效应值更高（图2c）。其次，研究团队对外显子区域的常见变异进行了基于线性混合模型的单变异关联分析，在进行连锁不平衡clumping后发现了29个新的独立显著位点。

图2. 神经精神疾病及特征罕见变异基因负担分析结果

随后，通过对比69个神经精神疾病及特征相关的基因和变异，研究团队发现了一些具有多效性的基因，例如，KANSL1基因的变异曾被报道与更长的反应时间相关，该研究复现了这个关联，同时发现它还与帕金森病和进行性核上性麻痹相关。除了神经精神疾病间的多效性外，研究团队还发现了许多同时与多种认知功能及心理健康特征相关的基因和变异。例如，SYNGAP1和OR12D3基因的变异影响多项认知功能，STAG1和ANAPC4基因的变异影响流体智力和PHQ-4评分（图3a）。

绘制神经精神疾病遗传关联图谱：罕见变异揭示疾病间广泛遗传重叠与聚类特征

该研究的另一项贡献在于揭示了不同神经精神疾病之间复杂的遗传关联。基于全外显子组测序数据，通过负担遗传力回归分析（Burden heritability regression, BHR）估算所有神经精神疾病两两组合的遗传相关性，研究人员绘制了一张详尽的“神经精神疾病遗传关联图谱”。

如前所述，所发现的显著基因和变异对神经精神疾病及特征的影响存在多效性。进一步的遗传关联分析显示，有176项显著相关性超过了统计显著性的阈值，这表明在罕见变异水平上，神经精神疾病之间存在广泛的遗传重叠（图3b）。例如，痴呆症与帕金森病的遗传相关性为0.32（P=0.002），而与卒中的相关性更高达0.74（P=1.15×10-8）。

研究团队随后根据遗传相关性的结果对神经精神疾病进行了分层聚类；然后将这些疾病分为五组（图3b）。相关性最显著的组别（312对中有76对显著；平均rg = 0.11）主要由精神障碍组成，包括抑郁、焦虑、精神分裂症及其他分裂型障碍、双相情感障碍、其他心境障碍、人格障碍和应激相关障碍，包括痴呆、帕金森病和多系统萎缩在内的神经退行性疾病也聚集在一起。

图3. 神经精神疾病及特征的遗传重叠

基因临床意义评估：从功能注释到疾病风险累积效应分析

为评估所识别基因的临床意义，研究者通过ClinVar和OMIM数据库对基因进行了系统分析。结果显示，有6个基因（SPAST、PSEN1、GRN、KDM5B、APOE和SYNGAP1）被ClinVar数据库收录，其关联表型与本研究结果具有一致性，且功能注释与ExWAS分析预测的作用方向相符。值得注意的是，新发现的SYNGAP1基因突变与更优的认知功能相关，而此前该基因在ClinVar中被标注为导致智力障碍的良性变异。这一发现提示，基于大规模人群的遗传关联分析有助于优化致病性变异的功能注释。

研究团队进一步采用纵向分析方法评估了各基因对神经精神疾病的累积风险影响。针对罕见变异筛选出的显著基因-疾病组合，研究者定义了功能丧失变异和错义变异携带状态，并应用Cox比例风险回归模型进行关联分析。分析数据显示：在罕见变异组中，19个基因中有14个表现出显著疾病关联（FDR < 0.05，图4）。例如，携带LMTK3基因罕见变异的个体，其罹患痴呆症的风险是普通人群的5.89倍（HR=5.89，95%CI：2.65-13.12，P=1.41×10⁻⁵）。

图4. 所发现的罕见变异基因的Cox比例风险回归分析结果

从基因到表型：多组学揭示疾病潜在遗传机制

为了深入理解这些基因变异如何导致疾病，研究团队整合了多组学数据，包括脑影像、血液蛋白质组和炎症标志物等。

脑结构分析显示，1,678个已鉴定的罕见和常见基因与某些特定脑区显著相关（FDR < 0.05），其中有29个风险基因均与右侧内侧眶额叶皮层的结构改变显著相关（图5a）。

在血液标志物方面，研究发现了7000多个显著关联（图5b）。最突出的是SH2B1基因与APOBR蛋白水平的关联（β=-0.45，FDR<1×10⁻³⁰⁹）。此外，多发性硬化症的保护基因TNXB与炎症蛋白KIR2DL3水平降低相关（β=-0.16，P=4.41×10⁻¹¹⁶）。

图5. 多组学分析揭示所发现的遗传变异与脑结构、血浆蛋白质组和验证标志物的关联

挑战与展望：基因组学助力精准医疗

尽管研究取得了突破性进展，作者们也指出了若干局限性。首先，UK Biobank参与者的平均年龄为56.94岁，可能低估了早发性精神疾病的遗传贡献。其次，研究仅纳入欧洲白人数据，结论需要在其他族群中验证。

“我们正在开展后续研究”，郁金泰教授透露，“一方面通过构建细胞和动物模型，验证这些基因的功能；另一方面在亚洲人群中重复这些发现”。

这项研究的临床转化前景令人期待。针对SYNGAP1等关键基因与认知表型的多效性关联，国内外研究人员已经开始探索其背后的生物学机制。随着基因治疗技术的快速发展，也许在不久的将来，我们能够根据每个人的基因图谱，制定个性化的神经精神疾病防治方案。这项研究无疑是通向这一目标的重要里程碑。

本文审核专家：郁金泰教授

责任编辑：梦琳

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