海南大学郭东波、陈茂华AFM：热触发双功能可注射水凝胶，实现无化疗光疗的肿瘤饥饿疗法

尽管饥饿疗法通过阻断血流和剥夺营养抑制肿瘤血管生成具有临床潜力，但其疗效仍不理想。传统方法常需联合化疗或光疗，却面临光敏剂利用率低、穿透深度不足、副作用显著及耐药性等问题。因此，开发无需额外细胞毒性药物的高效饥饿疗法成为迫切需求。

海南大学郭东波副教授、陈茂华高聘副教授团队提出一种热触发双功能可注射水凝胶。该互穿网络（IPN）水凝胶由依次注射的“A胶”（热敏聚合组分）和“B胶”（局部高温组分）构成。通过调节N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）比例控制临界溶液温度（LCST），在生理温度下触发氢键断裂释放热量，激活自由基实现原位聚合。水凝胶收缩产生机械应力压缩血管，同时B胶的放热聚合产生局部高温，二者协同抑制肿瘤生长。动物实验证实该技术可显著降低血管密度、诱导缺氧与细胞凋亡。相关论文以“Thermal‐Triggered Polymerizable Hydrogels with Localized Hyperthermia for Shrinkage‐Driven Starvation Therapy ”为题，发表在Advanced Functional Materials 上。

技术原理与创新设计

图1揭示了IPN水凝胶的温敏机制：A胶在37°C生理温度下，NIPAM氢键断裂释放热量（升温6.8°C），激活硝基咪唑稳定的自由基，启动丙烯酰胺（AM）和NIPAM的聚合（图1a）。流变学实验显示，调节NIPAM/壳聚糖衍生物（CS-NI）比例可使LCST升至34.3°C（图1c）。电子顺磁共振（EPR）谱证实，37°C时自由基释放量显著高于25°C（图1f），而DPBF吸收峰下降进一步验证了自由基激活（图1d,e）。

图1 a) IPN水凝胶制备示意图：NIPAM单体在LCST触发产热，诱导原位聚合。 b) A胶在25°C、30°C和37°C下的凝胶行为数码照片。 c) A胶的温敏流变曲线：凝胶温度定义为储能模量（G'）与损耗模量（G''）交点。 d,e) 25°C（d）和37°C（e）下CS-NI+APS+TEMED的自由基生成（DPBF峰检测）。 f) 不同温度处理的EPR谱图。 g) A胶在25°C、34°C和37°C的升温曲线。

图2展示了水凝胶的局部高温效应：B胶含AM/NIPAM/CS-NI，其放热聚合在10分钟内产生最高95°C的局部高温（图2b,e）。扫描电镜显示IPN水凝胶孔隙均一（5–10 μm），交联密度提升（图2a）。红外成像证实其在37°C环境下可达47°C（图2f,g），且双组分均可通过21G针头注射成型（图2h），满足原位给药需求。

图2 a) A胶、B胶及IPN水凝胶的扫描电镜图（37°C）。 b,e) B胶（含0.3 mg/mL AM）的温度曲线（b）与热成像（e）。 c) A胶与B胶的凝胶时间。 d) IPN水凝胶在25°C和37°C的凝胶行为。 f,g) 37°C下IPN水凝胶的温度曲线（f）与热成像（g）。 h) A胶（亚甲蓝染色）与B胶（柠檬黄染色）在25°C的注射性能。

图3强调了材料的机械性能：IPN水凝胶通过硝基咪唑与氨基的氢键作用，20分钟内实现自愈合（图3a,b）。应变循环测试表明，在500%高应变破坏后能快速恢复模量（图3d），压缩强度达800 kPa（应变90%），拉伸强度为91 kPa（应变748%）（图3h,i）。其皮肤粘附力达0.16 kPa，可承受弯曲、扭曲与水流冲刷（图3e-g）。

图3 a,b) IPN水凝胶自愈示意图（a）及37°C下20分钟自愈效果（b）。 c) 37°C下应变扫描（0.1%-1000%）。 d) 五轮高低应变交替（1%→500%）的流变恢复测试。 e) 水凝胶在猪皮上的粘附性与机械顺应性（弯曲、水流冲洗无脱落）。 f,g) 对皮肤/肌肉的粘附力（f）及最大粘附强度（g）。 h,i) A胶、B胶及IPN水凝胶的压缩（h）与拉伸（i）应力-应变曲线。

图4验证了血管压缩机制：IPN水凝胶在37°C下收缩率达58.5%（图4c,d）。离体血管模型显示，凝胶化后DMEM流速从5.5 mL降至3.1 mL（图4e,f），证明内部应力可挤压血管（图4a,b）。

图4 a) 离体血管闭塞实验设计：凝胶收缩应力挤压血管（内径1.00 mm）。 b) 体内血管闭塞机制示意图。 c) A胶与IPN水凝胶在37°C下的收缩过程。 d) 收缩率随时间变化。 e,f) 凝胶化前后DMEM流经小鼠血管的流量对比：A胶（e）与IPN水凝胶（f）。

图5证实体外抗肿瘤效果：IPN水凝胶提取物促进L929细胞迁移（图5a,b），且无细胞毒性（图5c）。与4T1肿瘤球共培养后，其局部高温显著诱导细胞死亡（红色荧光）（图5d,e）。

图5 a,b) L929细胞划痕实验（a）及定量分析（b），虚线标记初始划痕区域。 c) 24小时孵育后的细胞活性。 d) 4T1细胞活死染色（绿色：活细胞；红色：死细胞）。 e) IPN水凝胶处理的4T1肿瘤球活死染色（培养3天）。

图6展示体内疗效：IPN水凝胶注射后10分钟内肿瘤部位升温至48°C（图6c），彩色多普勒成像显示血管被压缩（白色箭头）及高温破坏（虚线）（图6b）。治疗17天后，IPN组肿瘤生长完全抑制（图6d,e），免疫荧光显示缺氧标志HIF-1α上调77.3%，血管生成因子VEGF下调56%（图6f-i）。

图6 a) IPN水凝胶原位注射治疗示意图。 b) SD大鼠腹动脉彩色多普勒成像：注射前后血管变化（白色箭头示受压血管）。 c) 荷瘤小鼠注射后的红外热成像。 d,e) 不同处理组的肿瘤体积变化（d）及解剖照片（e）。 f-i) 肿瘤组织HIF-1α、VEGF、CD31免疫荧光（f）及定量分析（g-i）。

临床展望

该水凝胶通过收缩驱动血管闭塞与局部高温的协同作用，首次实现无需化疗或光疗的饥饿疗法。其可注射性、自愈合性及体内30天降解特性，为临床转化提供安全基础。该设计为肿瘤治疗开辟了无外源性毒性试剂的新路径。

来源：高分子科学前沿

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