综观全局 | 非小细胞肺癌50年“变形记”（下）

50 years of Progress

非小细胞肺癌

50年“变形记”

过去半个世纪，胸部肿瘤学领域经历了翻天覆地的变化。我们已从肺癌生物学认知匮乏、筛查手段有效性未经验证、治疗手段收效甚微的时代，迈入了分子图谱分析技术普及、低剂量CT筛查显著提升生存率、治疗手段持续拓展的新纪元。与此同时，支持治疗及临终关怀领域亦取得重大进步，构建起覆盖疾病全周期的现代肿瘤照护框架。近日，国际肺癌研究协会（IASLC）组织专家团队撰写综述，系统阐述了过去半个世纪肺癌领域关键问题的解决路径，涵盖预防、分期、筛查、诊断、治疗及支持治疗六大方向，旨在为临床实践提供历史参照与发展启示。上篇我们为大家介绍了非小细胞肺癌（NSCLC）预防、分期、筛查、诊断方面的内容【点击阅读】，下篇为大家重点介绍治疗方面的进展。

放疗技术革新

放射治疗和影像学技术的进步推动了立体定向消融体部放疗（SABR）等高精度技术的发展，使淋巴结阴性的小体积肺癌患者可在5天内完成根治性治疗。与此同时，长程分割放疗联合化疗及免疫治疗，显著提升了局部晚期NSCLC患者的生存率。

1. 局部晚期NSCLC同步放化疗的最佳剂量

20世纪70年代开展的III期RTOG 7301研究确定60Gy为放疗标准剂量。随后，CALGB 8433试验证实，放化疗联合方案优于单纯放疗。在此基础上，RTOG 9410试验确立了同步放化疗优于序贯放化疗，其5年总生存（OS）率显著提高（16% vs 10%，p=0.046）。

多项II期试验显示，放疗剂量提升至74Gy可带来获益。III期RTOG 0617研究证实，降低心脏照射剂量以及使用调强放疗（IMRT）可改善生存结局，而单纯剂量增加并无生存优势。

2. 放疗、放化疗与免疫治疗的联合

III期PACIFIC研究奠定了同步放化疗联合免疫巩固治疗在局部晚期不可切除NSCLC中的标准治疗地位。但PACIFIC-2研究显示，同步放化疗期间联用免疫治疗未能显著改善无进展生存期（PFS）和OS，提示免疫治疗与放疗的时序搭配至关重要。此外，II期CM-73L试验比较了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与纳武利尤单抗单药作为III期NSCLC放化疗后的巩固治疗，结果显示联合治疗未改善PFS或OS，且肺炎毒性风险增加。

3. SBRT/SABR治愈早期肺癌的潜力

立体定向消融放疗（SBRT/SABR）技术源于20世纪90年代中期的颅内立体定向放疗，与传统放疗不同，其可向肿瘤靶区递送极高剂量，且安全边界仅为数毫米。CHISEL研究显示，相较于常规分割放疗，SABR的局部控制率更优且毒性未增加，因此成为不可手术早期无淋巴结转移肺癌患者的标准治疗方案。

SABR的治疗风险随肿瘤与纵隔距离缩短而增加。早期临床试验（如RTOG 0236）表明，对于外周病灶，SABR可实现>90%的局部控制率且毒性较低。随后，RTOG 0813试验将SABR的应用扩展至距支气管树2cm内的高风险肿瘤；研究证实，对于距支气管树1cm内的超中央型肿瘤，采用60Gy/8次的方案可安全实施。

外科治疗进展

1. 肺叶切除术与全肺切除术的比较

20世纪30至60年代，全肺切除术是早期肺癌的标准根治术式。直至一项双中心平行队列研究比较了两者的疗效，证实肺叶切除术与全肺切除术生存获益相当，使肺叶切除术在20世纪60年代成为新标准。LCSG 802研究进一步显示肺叶切除术局部复发率更低，巩固了其标准地位。

2. 亚肺叶切除术与肺叶切除术的比较

过去10年，两项关键随机试验（JCOG0802和CALGB140503）证实，对于小体积I期肺癌，亚肺叶切除术的疗效与肺叶切除术相当。亚肺叶切除术主要适用于外周型肿瘤，而非中央型肿瘤。

3. 微创手术与开胸手术的比较

20世纪90年代末，微创手术开始兴起但缺乏标准化。CALGB胸外科委员会通过专家共识定义了该术式，并在CALGB140503试验中证实了其安全性、有效性及可重复性。随后，英国VIOLET随机试验证实，电视胸腔镜（VATS）肺叶切除术与开胸手术疗效相当，且在疼痛控制、生活质量和成本方面具有显著短期优势。

4. III期NSCLC的多学科治疗模式

20世纪90年代的一项随机试验证实，新辅助化疗联合手术切除优于单纯手术切除（针对N2+肺癌）。21世纪初，SWOG 9416试验通过同步放化疗联合手术切除，验证了该方案对肺上沟瘤的有效性。过去5年，多项研究进一步探索了新辅助化疗联合免疫治疗在局限期和局部晚期NSCLC中的应用价值。

化疗基石与演进

1. 化疗的起源与发展

尽管靶向药物和免疫治疗发展迅速，但化疗仍是NSCLC治疗的重要组成部分。

晚期肺癌化疗始于20世纪60年代，初期使用烷化剂（如环磷酰胺）、蒽环类药物、丝裂霉素C和抗代谢药（如甲氨蝶呤）。早期研究发现，小细胞肺癌（SCLC）对化疗敏感，而NSCLC反应较差，提示两者生物学特性存在差异。

20世纪70年代中期，顺铂进入临床并快速应用于NSCLC治疗，随后出现了顺铂联合丝裂霉素C、依托泊苷等方案。至80年代末，顺铂单药或联合依托泊苷成为“标准”方案。但由于方案毒性及支持治疗有限，化疗是否优于最佳支持治疗仍存争议。90年代初，紫杉类、吉西他滨、长春瑞滨等新机制药物问世，且证实与铂类具有协同作用。III期试验比较了这些药物与顺铂的联合方案和单药顺铂，结果显示长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇联合铂类的疗效更优。ECOG 1594试验比较了四种铂类双药方案，结果显示各方案生存结局相近但毒性谱不同。21世纪初，多西他赛和培美曲塞获批作为标准二线单药治疗。

21世纪初，贝伐珠单抗和培美曲塞的研发促使人们重新重视鳞癌与非鳞癌在系统治疗选择中的差异。II期ECOG 4599研究显示，贝伐珠单抗联合卡铂+紫杉醇可改善生存，但鳞癌患者严重出血风险增加。同时，另一项研究显示，培美曲塞联合顺铂在非鳞癌NSCLC中较吉西他滨联合顺铂有适度但显著的生存优势，而在鳞癌中则疗效较差。

局限期NSCLC根治性切除术后辅助化疗的作用长期存在争议。LACE荟萃分析显示，4周期铂类为基础的化疗可带来约5%的总生存获益。2004年，国际辅助肺癌试验（IALT）进一步验证了该方案的临床价值。

化疗作为肿瘤治疗的基础手段，始终面临单药治疗有效率有限、毒性反应显著等固有局限，其临床优化路径仍在持续探索中。近年来，抗体-药物偶联物（ADC）通过精准靶向递送细胞毒药物，已在EGFR突变晚期NSCLC等特定患者群体中获得监管批准，为化疗革新提供了突破性方向。与此同时，化疗与靶向药物的协同应用策略重新成为研究热点（如FLAURA-2试验中，奥希替尼联合化疗用于EGFR突变NSCLC）。

抗血管生成药物

抗血管生成药物是一类通过抑制肿瘤血管生成，从而切断肿瘤营养供应，达到抑制肿瘤生长和扩散目的的药物。最早在1971年Judah Folkman教授就提出了抑制血管生成是治疗肿瘤的一个策略。

在NSCLC二线治疗中，REVEL试验显示，雷莫芦单抗联合多西他赛作为晚期NSCLC的二线治疗，相比使用多西他赛单药的治疗方案，可改善PFS和OS，但该方案出血、高血压风险较高。

近年来，抗血管生成药物与免疫治疗的联合策略逐渐兴起，包括双特异性抗体等新型药物。值得注意的是，多项试验评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂用于二线治疗，均未显示出OS获益。

靶向治疗

1.EGFR

EGFR于1963年首次被发现，是一种跨膜酪氨酸激酶受体，通过激活下游信号通路来调控细胞增殖、分化和存活。EGFR异常改变包括突变、过表达和扩增。早期评估EGFR-TKIs的临床研究在未经过筛选的NSCLC患者群体中进行，结果并不理想。

2004年首次发现EGFR突变，在白种人中约占10-15%，亚洲人中约占40%。IPASS研究证实，EGFR-TKI吉非替尼在EGFR敏感突变NSCLC患者中获益显著，由此提出了肺癌个体化治疗的概念。重要的是，无EGFR突变的患者使用吉非替尼疗效不佳，证实了基因检测对治疗决策的重要性。同时，EGFR exon 20 T790M突变被确认为获得性耐药机制，对耐药机制的深入研究推动了三代EGFR-TKI的研发。III期FLAURA试验证实，三代EGFR-TKI奥希替尼较吉非替尼和厄洛替尼可显著改善患者的PFS和OS，使其成为一线标准治疗方案。

靶向治疗从晚期NSCLC逐渐延伸至在早期和局部晚期EGFR突变NSCLC。III期ADAURA研究显示，奥希替尼作为早期EGFR突变NSCLC术后辅助治疗可提高无病生存期（DFS）和OS，并减少中枢神经系统（CNS）进展；LAURA试验显示奥希替尼在局部晚期不可切除患者放化疗后巩固治疗可显著改善PFS和OS。

针对耐药通路的治疗拓展以及更早干预耐药仍是EGFR突变型NSCLC的研究重点。FLAURA-2研究显示，一线奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药改善PFS；MARIPOSA研究显示，埃万妥单抗（MET/EGFR双特异性抗体）联合拉泽替尼（三代EGFR TKI）较奥希替尼单药显著改善PFS和OS，但毒性显著增加。MARIPOSA-2研究显示，一线奥希替尼治疗后，埃万妥单抗联合化疗较单纯化疗改善PFS。

EGFR exon 20插入是第三常见的EGFR突变亚型，占EGFR突变NSCLC的4%-12%，其亚型超过100种，对传统EGFR-TKIs反应差，预后差。基于III期PAPILLON试验，埃万妥单抗联合化疗是成为首个获批用于EGFR exon20插入突变NSCLC一线治疗的方案。

2. ALK、ROS1

2007年发现ALK基因重排，随后用于检测患者ALK重排的诊断方法——ALK荧光原位杂交（FISH）应运而生。一代 ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼对转移性 ALK 重排NSCLC疗效显著，但存在血脑屏障穿透性不佳及早期耐药问题。

新一代ALK/ROS1抑制剂疗效更优，ALEX 和 ALTA-1L 试验证实阿来替尼、布格替尼疗效优于克唑替尼。CROWN 试验证实第三代抑制剂洛拉替尼一线使用效果显著，中位随访60.2个月时中位PFS仍未达到，5年PFS率达到60%。

此外，III期ALINA试验证实，辅助阿来替尼较化疗显著改善了DFS，这标志着生物标志物驱动的治疗策略已成功拓展至早期ALK阳性NSCLC。在初治ROS1重排NSCLC患者中，下一代ROS1抑制剂也显示出更优疗效。

3. RET

在选择性RET抑制剂问世前，多激酶抑制剂是转移性RET重排NSCLC的治疗选择，但其疗效有限且毒性显著。新型选择性RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼克服了这些挑战。在全球I/II期ARROW和LIBRETTO-001试验中，普拉替尼和塞普替尼在初治转移性RET重排NSCLC中显示出显著疗效，且耐受性优于多激酶抑制剂。LIBRETTO-431试验进一步确立了塞普替尼作为一线治疗的地位，其疗效优于化疗。目前，针对已切除的 ROS1 或 RET 重排 NSCLC 患者，尚无获批的辅助靶向治疗方案，而获得性耐药仍是主要障碍。

4. KRAS G12C

KRAS是首个在肺癌中发现的致癌驱动突变，曾被认为不可成药。但临床前研究发现，可通过结合KRAS G12C突变中的半胱氨酸残基抑制KRAS，使其处于失活状态。两种首创新药sotorasib和adagrasib在KRAS G12C突变NSCLC二线治疗中显示出优于多西他赛的疗效，目前正探索其一线应用。多项KRAS G12C靶向药物单药或联合其他药物的研究，以及泛RAS抑制剂的研发正在进行中。

5. 其他罕见突变

除上述可靶向的靶点外，还存在一系列其他分子改变 —— 其中部分可被靶向，多数则暂不可靶向。过去 50 年间，人类对这些改变的检测与干预能力已实现持续提升。值得注意的是，这些基因组 “饼图” 中占比微小的部分，不仅表现出显著的临床与分子异质性，还可能对特定靶向治疗产生应答。

部分突变（如 HER2 突变）更常见于无吸烟史的患者，这类患者对 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）有明确反应，其中就包括已获批的德曲妥珠单抗。另有一些突变（如 BRAF V600E 突变、MET exon 14 跳跃突变）在有或无吸烟史的患者中均可能出现，部分还可见于肺鳞癌，针对这些突变也已有各自对应的靶向药物及联合治疗方案。

NTRK1-3 和 NRG1 融合虽极为罕见，但并不局限于非小细胞肺癌（NSCLC），在多种肿瘤类型中均有发现。针对 NTRK 融合阳性肿瘤，拉罗替尼、恩曲替尼和瑞波替尼已获批用于跨瘤种治疗；而针对 NRG1 融合阳性的 NSCLC 或胰腺癌，zenocutuzumab 的相关适应证已获FDA批准。对这些分子改变的深入关注，正揭示出 NSCLC 个体化治疗的未来方向 —— 患者群体将被进一步细分为更小的分子亚型，从而实现更精准的治疗。

免疫治疗

过去15年，免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中的成功应用显著改变了治疗格局。

2012年，一项I期研究评估了首个抗PD-1单抗纳武利尤单抗在多种癌症中的疗效，结果显示NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达18%，这一发现为抗PD(L)1抗体在NSCLC中的临床研发奠定了基础。

随后两项里程碑式III期试验证实，与多西他赛相比，单药纳武利尤单抗在二线治疗中显著改善鳞癌（CheckMate-017）和非鳞癌（CheckMate-057）NSCLC的OS、PFS和ORR。两项试验的5年汇总结果显示，纳武利尤单抗组5年生存率为13.4%，多西他赛组仅为2.6%。类似结果见于二线帕博利珠单抗（KEYNOTE-010）和阿替利珠单抗（POPLAR、OAK）的研究中。

在一线治疗领域，III期KEYNOTE-024试验结果显示，在PD-L1肿瘤比例评分≥50%的NSCLC人群中，帕博利珠单抗显著改善PFS、OS且不良事件更少，试验因研究组获益而提前终止。其他可用于一线单药治疗的免疫治疗药物包括基于III期EMPOWER-Lung01试验结果获批的西米普利单抗，以及基于IMpower-110试验数据获批的阿替利珠单抗。

在黑色素瘤早期试验中，抗PD-1与抗CTLA-4单抗的联合显示出深度且持久的缓解，研究者希望在NSCLC中重现这一结果。CheckMate-227试验证实，伊匹木单抗+纳武利尤单抗在初治晚期NSCLC中改善PFS和OS，为晚期NSCLC提供了“无化疗”选择。在此基础上，CheckMate-9LA试验探索了在伊匹木单抗+纳武利尤单抗基础上加用 2 周期铂类双药化疗后继续采用免疫联合方案的疗效。该方案被认为可结合化疗的“新抗原释放”效应与免疫联合的持久应答优势，结果显示其较化疗显著改善PFS和OS，成为晚期NSCLC一线治疗方案，无论PD-L1状态如何。

度伐利尤单抗（抗PD-L1单抗）联合 tremelimumab（抗CTLA4单抗）的方案也得到了广泛研究。POSEIDON试验显示该联合方案显示出PFS和OS获益，尤其在 PD-L1<1% 的肿瘤中优势明显，目前已在多个国家获批应用。

帕博利珠单抗联合化疗方案通过一系列研究的深入探索，确立了其在转移性NSCLC一线治疗中的核心地位，针对非鳞癌的 KEYNOTE-021 试验、KEYNOTE-189 试验，以及针对鳞癌的 KEYNOTE-407 试验均显示：无论PD-L1状态如何，免疫联合化疗的PFS和OS均显著优于单纯化疗。

PACIFIC试验确立了免疫治疗在局部晚期NSCLC放化疗后的巩固治疗地位。IMpower010和PEARLS试验评估了辅助抗PD-(L)1治疗的价值，结果显示其在特定人群中可带来获益。CheckMate816研究证实新辅助纳武利尤单抗+化疗显著提高患者的病理完全缓解率，成为首个获FDA批准的NSCLC新辅助免疫联合化疗方案。KEYNOTE-671等III期试验证实了围手术期免疫联合化疗的临床获益。

目前，PD-L1表达是唯一经临床验证、用于指导NSCLC患者ICI治疗选择的生物标志物。同时，肿瘤突变负荷（TMB）也被探索作为ICI反应的潜在生物标志物。帕博利珠单抗获FDA和EMA批准用于高TMB肿瘤，无论肿瘤类型。此外，新兴数据识别了免疫治疗反应的阴性预测因子。STK11和KEAP1肿瘤抑制基因与抗PD-L1 ICI耐药相关。携带STK11/KEAP1改变的肿瘤可能更适合PD-(L)1、CTLA4与化疗的联合方案，该方案可抵消这些改变相关的ICI反应受损。

支持与姑息治疗

20世纪70-80年代，肺癌症状管理的重要性得到广泛认可，世界卫生组织（WHO）制定了标准化疼痛管理指南。90年代至21世纪初，姑息治疗与肿瘤学的整合成为焦点，强调整体护理。2010年代一项具有变革意义的III期试验显示，转移性NSCLC患者接受早期姑息治疗后，生活质量和情绪显著改善，平均生存期延长2.7个月。

目前采用多学科方法管理癌症及其治疗导致的症状，如呼吸困难、咳嗽、疼痛、疲劳、厌食、体重减轻等，涵盖药物干预、非药物策略和必要的手术治疗。现代姑息治疗进一步通过肿瘤学家、姑息治疗专家、心理健康专业人员和精神关怀人员的协同合作，针对性解决肺癌带来的心理与情感负担，提供包括咨询、支持及治疗在内的全方位照护。

未来方向

过去50年，医学界对NSCLC的认知和治疗取得了显著进展。展望未来，研究方向将聚焦于以下几方面：进一步挖掘生物标志物的潜在价值；推动动态生物标志物（如循环肿瘤 DNA）在预后评估及治疗持续时间决策中的临床应用；加速新型免疫治疗及其他药物（如双特异性抗体、T 细胞衔接器、CAR-T 细胞疗法、含化疗载荷的 ADC 药物、放射性药物等）的研发进程。此外，新型疗法的局部递送方式及局部消融技术也在积极探索中。人工智能（AI）在肺癌筛查研究评估中的应用尚处于起步阶段。与此同时，鉴于影响现有药物活性的分子机制及相关数据日益丰富，AI 及其他计算机算法的应用有望成为精准确定最佳治疗方案的必要手段。

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参考文献：

[1] Naidoo J, Niroula A, Uprety D, Smeltzer M, Geissen N, Osarogiagbon RU, Mino-Kenudson M, Yatabe Y, Higgins K, Desai A, Reckamp KL, Lin JJ, Liu SV, Hegi-Johnson Franzcr F, Seetharamu N, Harpole D, Edelman MJ; IASLC Communications Committee. 50 years of Progress in Non-Small Cell Lung Cancer: A New Fellow's Guide in the Clinic. J Thorac Oncol. 2025 Jul 3:S1556-0864(25)00819-6. doi: 10.1016/j.jtho.2025.06.028.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Squid

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