Redox Biol丨SIRT6转位促进糖酵解重编程，加剧糖尿病血管病变

糖尿病性血管病变是 2型糖尿病（T2DM）的一种主要并发症【1,2】，其发病机制与血管功能障碍、代谢重编程以及氧化应激有关【3,4】。位于细胞核内的NAD ⁺ 依赖性去乙酰化酶SIRT6，因其通过组蛋白去乙酰化作用来调节心血管和代谢稳态而受到关注【5,6】。然而，T2DM中细胞质SIRT6的积累及其功能和机制仍需进一步阐明。

近日，哈尔滨医科大学张伟华教授和李水洁教授、哈尔滨医科大学附属第二医院于波教授 和田进伟教授以及哈尔滨医科大学附属第一医院范会涛教授在 Redox Biology 上发表题为 Translocation of SIRT6 promotes glycolysis reprogramming to exacerbate diabetic angiopathy 的研究论文。 本研究首次阐明 胞浆转位的 SIRT6在糖尿病血管重塑过程中发挥促病理 性 糖酵解重编程作用 。 研究发现 ， 高糖高脂通过 刺激 血管平滑肌细胞（VSMC）的活性氧（ROS）水平 增加 ，诱导SIRT6由细胞核异常转位至胞质 ； 胞质定位的SIRT6与糖酵解关键酶ENO3发生相互作用并催化其去乙酰化，该翻译后修饰 增加 ENO3的酶活性，从而触发糖酵解重编程 。此外， 外源性硫化氢（H ₂ S）可抑制氧化应激， 并 诱导SIRT6第141位半胱氨酸残基发生S-硫巯基化修饰 ，阻断SIRT6–ENO3相互作用， 进而改善糖尿病血管病变中的糖酵解重编程及VSMC功能障碍。

通过转录组学和蛋白质组学分析，研究确定 蛋白去乙酰化过程 是导致糖尿病 血管病变 的重要诱因。 进一步研究发现，使用高糖高棕榈酸处理血管平滑肌细胞后，SIRT6 以Importin 13（IPO13）的 依赖 方式 从细胞核向细胞质转位。 糖酵解 异常 是 糖尿病性血管病变 的关键诱因【7】。 本研究 旨在探究细胞质中的SIRT6是否对糖尿病性血管病变中的糖酵解过程起到调节作用。 结果显示 ，SIRT6通过与ENO3（一种催化2-PGA转化为PEP的关键糖酵解酶）相互作用， 从而去乙酰化SIRT6 ， 从而降低了其活性，进而加剧了在高血糖和高血脂条件下发生的糖酵解重编程过程。

H 2 S 是一种气体信号分子，主要通过半胱氨酸残基的巯基硫化修饰作用来调节底物蛋白的功能【8】。研究发现 H ₂ S 通过靶向SIRT6起到了改善糖酵解重编程的作用。在稳态状态下，H ₂ S对维持各种器官的生理功能至关重要，并且内源性H ₂ S水平与许多生物活动相关，例如糖尿病和代谢失调。在本研究中，H ₂ S减缓了血管平滑肌细胞的增殖以及收缩合成表型的转变。我们认为其潜在机制可能涉及多种途径。一方面，H ₂ S减少了活性氧的生成；另一方面，它增强了SIRT6在C141位点的 硫巯基化修饰 。 作者证实 SIRT6 保守活性中心的 C 141 位点是 H 2 S 调节 SIRT6 功能的关键靶点。

综上所述，胞质 SIRT6 通过促进病理性糖酵解参与糖尿病血管重塑。其中 SIRT6 在 Importin 13 （ IPO13 ）介导下由核转位至胞质。进一步研究发现，胞质内积聚的 SIRT6 与糖酵解关键酶烯醇化酶 3 （ ENO3 ）发生直接相互作用，促进 ENO3 去乙酰化，增强下游磷酸烯醇式丙酮酸（ PEP ）生成，从而诱导糖酵解重编程，最终导致糖尿病血管病变的病理性改变 。此外 ，外源性硫化氢（ H₂S ）通过诱导 SIRT6 第 141 位半胱氨酸发生 S- 巯基化修饰，阻断 SIRT6-ENO3 相互作用，抑制病理性糖酵解并减轻 VSMC 过度增殖。本研究 提出的 SIRT6-ENO3 信号轴通过调控血管糖酵解重编程参与糖尿病血管病变的发生发展，为靶向 胞浆 SIRT6 作为糖尿病血管并发症的潜在治疗策略提供了新的理论依据。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231725002496

制版人：十一

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