专家点评 STTT丨陈海泉团队发布食管鳞癌预后相关“复旦分型”，为精准诊疗提供新依据

食管癌是全球高致死率的恶性肿瘤之一。在我国，食管鳞状细胞癌（ESCC）是最常见的病理类型，占比高达90%。多数食管癌患者在就诊时肿瘤已处于中晚期阶段，通常需要包括手术、放疗、化疗在内的多学科综合治疗。然而，由于缺乏有效的预后分层方法和可靠标志物，食管鳞癌的精准化临床管理及靶向药物研发受到严重制约。尽管多项大规模多组学研究揭示了ESCC的高度异质性，但基于高质量临床队列、具有明确预后指导价值的分子分型体系仍属空白。

近日，复旦大学陈海泉教授团队在国际期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为Comprehensive genomic and transcriptomic analyses reveal prognostic stratification for esophageal squamous cell carcinoma的研究论文，建立了基于中国人群的食管鳞状细胞癌预后分子分型体系——“复旦分型”（FU-ESCC）。

2013年3月至2016年11月，陈海泉教授团队纳入400例食管癌患者，比较颈胸腹三野淋巴结清扫和胸腹两野淋巴结清扫治疗胸内中下段食管癌的临床研究，表明增加颈部清扫虽能提供更加精确的疾病分期，但未能改善患者的总体生存，明确了食管癌外科治疗的合理淋巴结清扫范围，相关研究成果发表在British Journal of Surgery和Journal of Thoracic Oncology。基于前期工作，本次研究收集了203例来自上述临床试验队列的患者手术切除样本，进行了高深度全基因组测序（WGS）和转录组测序（RNA-seq），系统描绘了中国ESCC人群的基因组和转录组图谱。基于此，团队创新性地提出了食管鳞癌的“复旦分型”（FU-ESCC），将食管鳞癌划分为三种具有显著预后差异的分子亚型，并鉴定出可供临床检测的生物标志物：

1. 上皮-角化（EpK）激活型：保留较多正常鳞状上皮特征，术后生存时间长、术后/化疗后复发率低，S100A8/A9蛋白复合物为该亚型生物标志物；

2. 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）富集型：CAF相关基因高表达，细胞增殖活跃，预后较差，FAP和Vimentin蛋白为该亚型生物标志物；

3. 免疫缺失型：表现为显著的免疫浸润低、多种免疫相关功能通路低表达，预后较差。

该研究基于高质量临床试验队列，系统解析了食管鳞状细胞癌的分子异质性，所提出的食管鳞癌三分型系统及其关键分子标志物为临床决策提供了有效的患者风险分层与预后评估方案。在未来的研究探索中，依据分型选择“最佳”治疗方案，避免过度治疗和治疗不足，进而为精准医学时代食管鳞状细胞癌的个体化治疗策略制定提供了有力的科学依据。

复旦大学附属肿瘤医院胸外科陈海泉主任医师、李斌副主任医师，复旦大学生命科学学院曹志伟教授为本文共同通讯作者。高健助理研究员、王啟明博士、傅方求医师、赵悦医师、杨腾博士为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02306-8

专家点评

刘芝华（中国医学科学院肿瘤医院研究员，博士生导师）

食管鳞状细胞癌（ESCC）在我国发病率高，且预后较差。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队最新发表在STTT的工作揭示ESCC的分子异质性和预后决定因素。该研究基于203例临床研究的ESCC患者的数据进行了全基因组与转录组联合分析，发现黏蛋白家族基因突变和APOBEC突变谱系与预后不良相关，而上皮角化（EpK）通路激活则与预后良好及术后复发率降低显著相关；研究进一步验证S100A8+ S100A9蛋白复合物为EpK通路活动的关键标志物。基于一致性聚类分析构建的FU-ESCC三亚型分型体系独立于传统TNM分期，将患者分为EpK激活型、CAF富集型和免疫荒漠型三类：EpK激活型高表达S100A8/A9，呈健康鳞状上皮特征，预后优良；CAF富集型FAP/VIM高表达、CAF丰富、增殖活跃，预后欠佳；免疫荒漠型则免疫浸润低、预后同样不佳。该分子分型有效揭示了ESCC的临床异质性并提升了预后评估精度。 这一分型方法为临床管理提供了新的参考。FU-ESCC分型可以为不同风险患者提供更精细的预后分层。例如，可通过检测手术标本中S100A8+S100A9的表达来识别EpK激活型患者：这类患者预后较好，可考虑适度减轻围手术期治疗强度；而CAF型或免疫型患者预后较差，则应考虑加入抗CAF或免疫调节治疗等策略。S100A8+S100A9作为易于检测的组织学标志物，在常规病理中具有可操作性，有望将该预后分型应用于临床实践。综上，该研究为ESCC的精准治疗与预后决策提供了有力的分子依据，对临床管理具有重要借鉴意义。

专家点评

高大明（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）研究员，研究组长，博士生导师）

食管癌是位居我国发病率前列的恶性肿瘤类型，而且我国食管癌以鳞癌为主，与欧美国家腺癌为主的情况显著不同。因此对食管鳞癌的分子特征进行深入研究并揭示深层次机理和针对性治疗策略，对于我国患者具有重要的意义。复旦大学附属肿瘤医院胸外科的陈海泉教授团队长期致力于食管癌的综合治疗与分子病理研究。陈教授团队利用前期ECTOP-2002随机对照试验队列中203例食管鳞癌（ESCC）患者的肿瘤及配对正常组织样本，开展了全基因组和转录组测序。在高质量组学数据基础上，陈教授团队基于转录组数据通过一致性聚类构建了FU-ESCC三亚型分型方法，该分型在多因素回归分析中独立于基于传统病理特征的TNM分期，且三亚型间生存显著不同。研究团队进一步应用CIBERSORT、DeconRNASeq、EcoTyper等算法对肿瘤微环境进行反卷积分析，揭示不同亚型对应的细胞组成和状态差异。研究发现S1亚型具有正常鳞状上皮特征，生存期长，复发率低，并提出S100A8/9可作为该亚型的分子标志物。而预后相对较差的S2与S3亚型，具有更突出的微环境特征：S2亚型肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 富集，而S3亚型显著缺乏CD8+T细胞等免疫细胞浸润。因此，微环境的异常很可能是导致ESCC恶性进展和预后不良的关键因素，而根据S2/S3亚型的特点分别设计靶向CAF和改造免疫微环境的治疗策略，可能是有效提高ESCC临床治疗获益的必由之路。综上，本研究从大样本组学数据出发，创新地发展了结合多种算法和组织验证的多层次分析框架方法和分析流程，建立了体现ESCC微环境异质性的FU-ESCC分型体系，为食管鳞癌的有效治疗指明了新的方向。相信该研究的成功经验，也将引领其他肿瘤类型的组学研究及肿瘤微环境解析，并最终促进恶性肿瘤临床诊疗的提升。

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