BRAF突变mCRC患者生存期几近翻番，这个双靶联合化疗方案不简单 | NEJM

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EC+mFOLFOX6方案可显著延长mCRC患者生存

撰文 | Key

审核专家 | 徐蔚然教授

结直肠癌（CRC）是全球高发的恶性肿瘤，8%-12%的转移性CRC（mCRC）患者携带BRAF V600E突变，与BRAF野生型相比，这类患者对传统化疗方案反应率低，临床治疗面临巨大挑战[1，2]。此前，BEACON CRC研究证实，Encorafenib（高选择性BRAF抑制剂）联合Cetuximab（抗EGFR单抗）可改善经治患者预后，但一线治疗中“靶向+化疗”的协同价值尚未明确。

近期，

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图1：研究截图

BREAKWATER研究开启BRAF V600E突变mCRC治疗新时代

BREAKWATER是一项国际多中心、随机、开放标签III期研究，共纳入637例初治BRAF V600E突变mCRC患者。将患者按1：1：1分配至以下三组：

• EC组（n=158）：Encorafenib（300mg 口服，每日1次）+Cetuximab（500mg/m²静脉输注，每2周1次）；

• EC+mFOLFOX6组（n=236）：EC方案联合mFOLFOX6（奥沙利铂85mg/m²、亚叶酸400mg/m²、氟尿嘧啶400mg/m²静脉推注+2400mg/m²持续输注，每2周1次）；

• 标准治疗组（n=243）：研究者选择的化疗方案（mFOLFOX6、FOLFOXIRI或CAPOX）±贝伐珠单抗。

表1：患者基线特征

研究主要终点是根据盲态独立中心评估（BICR）的客观缓解率（ORR）、EC+mFOLFOX6组与标准治疗组的无进展生存期（PFS）。关键的次要终点是总生存期（OS）。

▌EC+mFOLFOX6组疗效改善显著

截至2025年1月6日，EC+mFOLFOX6组PFS获益显著，中位PFS达12.8个月（95% CI 11.2-15.9），较标准治疗组的7.1个月（95% CI 6.8-8.5）显著延长（HR=0.53，95% CI 0.41-0.68；P<0.001）。

预设的亚组分析结果进一步证实了这一治疗获益的广泛性。在不同年龄分层（＜65岁 vs ≥65岁）、性别、原发肿瘤部位（左半结肠vs右半结肠）、是否存在肝转移等关键临床特征的患者中，EC+mFOLFOX6组均显示出与总体人群一致的PFS获益趋势，表明该联合方案在不同临床特征患者中均具有可靠的疗效（图2）。

图2：PFS及亚组分析结果

EC+mFOLFOX6组中位OS达到30.3个月（95% CI 21.7-未达到），较标准治疗组的15.1个月（95% CI 13.7-17.7）显著延长（HR=0.49，95% CI 0.38-0.63，P<0.001）。进一步的时间依赖性分析表明，联合治疗组的1年和2年OS率分别为80.1%和52.0%，而标准治疗组分别为66.0%和29.0%。预设的亚组分析结果显示，EC+mFOLFOX6组均表现出与总体人群一致的OS获益趋势，证实了该联合方案在不同患者群体中的广泛有效性（图3）。

图3：OS及亚组分析结果

在缓解率方面，联合组也展现优势。EC+mFOLFOX6组ORR达到65.7%，显著高于标准治疗组的37.4%。这一结果在既往分析中已显示出统计学显著性，并促使美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准该联合方案作为BRAF V600E突变mCRC的一线治疗。EC组的ORR为45.6%，高于标准治疗组，但低于EC+mFOLFOX6组。这一结果提示，单纯EC方案虽有一定疗效，但联合化疗能显著提高缓解率。缓解持续时间（DoR）方面，EC+mFOLFOX6组中位DoR为13.9个月，长于标准治疗组的10.8个月和EC组的7.0个月，且中位起效时间仅7.0周，体现快速应答特点，进一步支持了EC+mFOLFOX6方案在维持肿瘤缓解方面的优势。

▌安全性可控，未发现新的不良反应

所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），EC+mFOLFOX6组≥3级AE发生率为81.5%，最常见为贫血（15.1%）和中性粒细胞减少（15.1%）。进一步分析表明，EC+mFOLFOX6组增加的毒性反应主要来源于化疗组分，各药物特异性毒性谱与既往研究一致，未发现新的安全性信号。尽管联合组因AE导致的治疗终止率（26.7%）高于标准组（17.5%），且化疗剂量调整较为频繁，但总体安全性特征仍在可接受范围内，与治疗方案预期风险相符（图4）。

图4：安全性结果

小结

BREAKWATER研究证实，EC+mFOLFOX6联合方案作为BRAF V600E突变型mCRC的一线治疗，可显著延长患者生存期，将中位OS提升至30.3个月，首次使这一难治亚型的预后接近BRAF野生型患者水平。该方案通过靶向联合化疗的策略，实现了死亡风险降低近50%的突破性疗效，虽然伴随较高的3-4级AE发生率，但整体安全性可控。BREAKWATER研究不仅改变了临床实践，更为后续转化研究指明了方向，其标志着BRAF突变mCRC治疗进入靶向联合化疗新时代，为临床实践提供了强有力的循证依据。

参考文献：

[1]：Tabernero J, Ros J, Élez E. The evolving treatment landscape in BRAF-V600E–mutated metastatic colorectal cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2022,42:1-10.

[2] ：Tran B, Kopetz S, Tie J, et al. Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer 2011,117:4623-4632.

[3]： Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2025,392（24）:2425-2437.

本文来源：医学界肿瘤前沿

责任编辑：Sheep

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