Adv Sci丨袁瑛ROS响应水凝胶精准递送Nampt与Stat3抑制剂，协同诱导铁死亡并重塑免疫微环境抑制结直肠癌进展

结直肠癌是全球第三大常见癌症，且位居癌症相关死亡的第二大原因。其发病率逐年上升，给全球公共卫生带来了严峻挑战。尽管手术切除联合化疗或靶向治疗已成为标准治疗方案，但局部复发和远程转移问题依然突出，尤其是晚期患者，系统性治疗药物常伴随显著毒副作用。同时，肿瘤免疫微环境抑制严重，免疫细胞浸润不足，导致单一治疗方式疗效有限。因此，开发一种能够精准局部释放药物并协同调控肿瘤免疫微环境的新型治疗策略，对于提高治疗效果并改善患者预后至关重要。

近日，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队在Advanced Science发表了题为ROS-Responsive Hydrogel for Localized Delivery ofNamptand Stat3 Inhibitors Exhibits Synergistic Antitumor Effects in Colorectal Cancer Through Ferroptosis Induction and Immune Microenvironment Remodeling的原创性研究论文，并荣登 内封面亮点故事（ Frontispiece ） 。 袁瑛教授 团队创新性地利用基于活性氧（ROS）响应机制的水凝胶局部递送Nampt抑制剂FK866与Stat3抑制剂C188-9，通过诱导结直肠癌细胞铁死亡和重塑免疫微环境，显著抑制肿瘤的发生发展。

研究表明， FK866 作为小分子 Nampt 抑制剂，能够通过耗竭细胞内 NAD⁺ 水平，抑制 Stat3 的下游激活，从而降低 Gpx4 表达，诱导肿瘤细胞发生铁死亡。然而， FK866 的系统性给药易导致毒副作用，限制其临床应用。为了解决这一问题， 袁瑛教授 团队构建了以 TSPBA-PVA 为骨架的 ROS 响应性水凝胶，可在肿瘤微环境中活性氧水平升高时精准释放药物。同时，作为结直肠癌免疫逃逸的关键因子， Stat3 信号通路的抑制剂 C188-9 与 FK866 共同作用，协同增强铁死亡效应并促进免疫激活。两者协同嵌入水凝胶平台，形成 FK866/C188-9@GEL 。

在体外模型中， FK866 和 C188-9 的联合应用显著降低了结直肠癌细胞的生长活力，诱导脂质过氧化及铁死亡标志物的变化。进一步在 CT26 和 MC38 小鼠异种移植模型中，局部注射该水凝胶可显著抑制肿瘤体积的增长。更为重要的是， CyTOF 质谱流式细胞分析显示，治疗组肿瘤组织内的 CD8⁺T 细胞 和中性粒细胞 显著增加， 并且 IFN- 、 IL-10 和穿孔素表达上调， 表明该策略能够有效改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。此外， FK866/C188-9@GEL 在体内表现出良好的生物相容性和生物安全性，未导致动物体重显著下降或器官毒性。

综上， 本研究不仅揭示了 Nampt 抑制剂 FK866 在铁死亡诱导方面的全新机制（ NAD⁺/Stat3/Gpx4 通路），还通过与 Stat3 抑制剂的协同设计及可注射 ROS 响应水凝胶的精准局部释放，为结直肠癌的代谢 - 免疫联合治疗提供了全新的思路。该研究为推动靶向铁死亡与免疫调控结合的肿瘤治疗新范式奠定了基础，具有重要的临床转化前景。

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科叶辰阳 博士 、 米 迷 博士和 施 赛 蒙 博士生 为本研究的共同第一作者。浙江省人民医院整形外科王吉副研究员与浙江大学 附属第二医院 袁 瑛 教授为 本文 共同通讯作者。 本研究受到 美国堪萨斯大学癌症中心的孙伟劲教授 和 浙江大学医学院附属 第二 医院肿瘤 内科邱福铭 教授 和的 大力支持。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202506599

制版人：十一

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