攻克女性生殖系统恶性肿瘤难题 创新生育功能保护方案 | 科技奖·一等奖

女性生殖系统恶性肿瘤直接影响生育功能，一些年轻患者在罹患肿瘤时尚未完成生育。在临床实践中，手术作为主要治疗手段，虽具有重要地位，但生殖器官切除将直接影响甚至导致生殖功能永久丧失，严重影响患者的生活质量和家庭和谐。因此，开展女性生殖系统恶性肿瘤患者的生育功能保护工作迫在眉睫。

基于此，北京大学人民医院王建六教授带领团队开展“女性生殖系统恶性肿瘤器官保留及功能重塑技术创新及推广”项目，十余年来对女性生殖系统恶性肿瘤患者保留生育功能进行深入系统研究，制定器官保留和生殖功能重塑的新理念、新技术、新方案和新策略，并在全国推广应用，提出的“4R”理念和保留生育功能的“筛-治-护-助-用”诊疗体系辐射全国，每年约2万女性和家庭获益。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

▋创新子宫内膜癌患者保留生育功能的诊疗方案

1.提出保留生育功能“4R”理念，建立“筛-治-护-助-用”全链条诊疗新模式：项目组从年轻子宫内膜癌患者的保留生育需求出发，创新性提出子宫内膜癌治疗“逆转肿瘤（reverse）、保留器官（reserve）、保护功能（reconstruction）、完成生殖（reproduction）”的“4R”理念，创建抗雌激素，降糖、降钙、降脂“一抗三降”新方案，建立“筛-治-护-助-用”五位一体诊疗体系，建立国内首个涵盖妇科肿瘤、生殖、遗传、病理、影像、内分泌、产科等学科在内的多学科协同诊疗平台。

2.拓展适应证，创新性提出以分子分型为基础的“子宫内膜癌分层管理新策略”：项目组探索中分化、肌层浸润、复发患者人群保留生育功能，拓展子宫内膜癌保育适应证，使更多患者获得生育希望；通过转录组测序获得与中国子宫内膜癌患者预后密切相关21个关键基因，将子宫内膜癌分为4个亚型；基于“5+X”冷刀活检法，将分子特征用于精准评估和个体化治疗，提出双特异性磷酸酶1（DUSP1）高表达型患者孕激素敏感性更高的观点；发现高微卫星不稳定性（MSI-H）患者保留生育功能治疗的疗效不佳，而非特异性分子谱型（NSMP）患者需要进一步细化分组，以预测获益人群。

▋创新子宫颈癌患者保留生育功能的诊疗方案

1.国内率先提出宫颈冷刀锥切术用于年轻ⅠA1期宫颈癌患者安全有效：项目组提出宫颈冷刀锥切术可用于高分化年轻ⅠA1期宫颈癌患者，揭示宫颈癌可以在保障肿瘤安全性的同时保留生育功能。方案被作为ⅠA1期子宫颈癌有生育要求患者的治疗方案被收入国内指南并沿用至今。

2.在国内率先创立了基于“间隙解剖法”腹腔镜广泛子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除术：项目组提出“间隙解剖法”为核心的手术解剖理念，创建腹腔镜下保留生育功能手术技术，保留子宫体血管和宫颈环扎，将宫颈癌保育的根治性手术后妊娠率从15%提高至39%。采用子宫动脉临时阻断技术用于预防保留生育手术时难治性子宫出血，并发现宫颈癌腹腔镜下子宫切除术的患者受益更大，研究成果连续3年被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南采纳。对于既往认为无法保育的局部晚期宫颈癌患者（ⅠB-ⅡA期），项目组提出新辅助化疗结合广泛宫颈切除术方案，填补了局部晚期宫颈癌保留生育功能诊疗的空白，也为早期宫颈癌患者保育治疗奠定坚实基础。

3.建立妊娠合并宫颈癌的管理方案：项目组对2341例妊娠女性进行宫颈筛查及产后随访，提出妊娠期宫颈上皮内高级别病变患者在密切随访下继续妊娠是安全的，并强调备孕期或妊娠早期宫颈癌筛查的重要性。基于以上研究，项目组牵头制定首个《妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识》（2018年），阐释包括妊娠期子宫颈癌筛查与异常结果的管理、妊娠期阴道镜检查、妊娠期宫颈上皮内病变及宫颈癌的管理流程，指导围产期宫颈癌患者管理。

▋开展妇科恶性肿瘤卵巢保护的研究

1.明确早期上皮卵巢癌患者保留生育功能治疗的安全性：项目组发现促性腺激素释放激素激动剂保育治疗对于国际妇产科联盟（FIGO）分期Ⅰ期上皮性卵巢癌的年轻女性是安全的，研究提示所有接受保育治疗的女性在化疗后可恢复正常月经，且绝大多数患者可获得妊娠；同时也明确了卵巢非上皮性肿瘤经保育手术及化疗后预后良好，手术后辅助化疗对生育能力几乎没影响，且术后妊娠并未增加无进展生存期和总生存期。

2.化疗导致卵巢功能损伤及中西医修复方案：项目组明确宫颈癌患者及子宫内膜癌患者保留卵巢的安全性，提出宫颈癌保留卵巢的适应证，为助孕提供契机。项目组明确紫杉醇对卵巢的损伤是一过性的，证实了拉帕替尼（Lapatinib）对小鼠卵巢储备及生殖功能影响较小；明确顺铂可通过诱导卵泡周围的颗粒细胞凋亡的机制损伤卵巢功能，而褪黑素（Melatonin）可防治此损伤。另外，项目组通过序贯靶向药物疗法取代化疗从而减少妇科恶性肿瘤治疗中卵巢损伤，发现Melatonin和促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）保护化疗卵巢损伤的机制。

此外，项目组还研发丹参提取物及其制备方法，用以改善经典卵巢损伤剂环磷酰胺（CTX）所导致的卵巢功能损伤；根据传统医学中药食同源的指导思想，合理搭配中药四气五味，采用桑葚、葛根、茯苓、枸杞，缓解由化疗药造成的卵巢功能损伤，改善卵巢功能，为中西医结合保护及重塑卵巢功能提供新思路。

▋小结

项目组表示，未来将向国内更多具备条件的医院推广这项技术，让更多患者受益，同时进一步加大该技术在国际上的推广力度。不仅如此，项目组还将积极深化跨学科合作，全力支持临床试验的开展，力求在中西医结合诊疗领域实现更大突破。

（整理：《中华医学信息导报》编辑部）