2025 AAIC | Obicetrapib的意外之喜？或可实现心血管与AD双重治疗

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心血管与AD双重突破，CETP抑制剂Obicetrapib亮相

撰文：Key

在阿尔茨海默病（AD）防治领域，胆固醇代谢调控一直是研究热点之一。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂Obicetrapib因其独特的降脂机制备受关注——不仅能显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，还可大幅提升高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。此前Obicetrapib已被证实对心血管疾病具有明确疗效，最新研究更揭示，这一药物可能为AD的治疗领域打开新窗口。

2025年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）于7月27~31日在加拿大多伦多隆重召开。作为认知科学领域最高水平的学术盛会，本届会议汇集了全球顶尖学者。会上，来自荷兰阿姆斯特丹阿尔茨海默病中心的Philip Scheltens教授公布了BROADWAY研究的突破性成果。这项大规模Ⅲ期双盲安慰剂对照临床试验显示，CETP抑制剂Obicetrapib在治疗动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者时，展现出显著的神经保护作用。研究数据表明，Obicetrapib能在12个月内有效延缓AD关键生物标志物的进展，其中对携带载脂蛋白E4（APOE4）等位基因的AD高风险人群效果尤为显著。这一发现为同时干预心血管疾病和神经退行性疾病提供了全新的治疗思路。本文将梳理会议精彩内容，以饕读者。

AD治疗新突破：调控胆固醇代谢或可延缓疾病进展

首先，Philip Scheltens教授指出，胆固醇代谢紊乱是AD的重要病理特征之一。研究表明，AD患者普遍存在APOE颗粒脂化障碍，这一异常改变会引发神经炎症级联反应、神经元损伤等一系列神经退行性病变过程[1]。在遗传学层面，APOE基因多态性与AD高发病风险呈现显著相关性，其中APOE4等位基因被确认为最重要的遗传危险因素。流行病学数据显示，APOE4携带者不仅AD患病风险显著增高，发病年龄较非携带者也明显提前。

从分子机制来看，CETP介导的脂质转运过程与AD病理发展存在密切联系。CETP功能异常可能导致脂质代谢失衡，进而干扰ApoE的正常脂化及其生物学功能。这种代谢紊乱通过多重机制加剧AD病理进程：一方面增强神经细胞的氧化应激反应，另一方面激活小胶质细胞介导的神经炎症通路，同时还可能损害神经元突触可塑性及信号传导功能。基于这些机制，通过药物干预调节CETP活性，有望成为延缓AD病理进展的新型治疗策略。

图1 胆固醇代谢紊乱在AD发病机制中的重要作用

（图片来源：专家演示文稿）

研究设计

BROADWAY研究（NCT05142722）旨在系统评估CETP抑制剂Obicetrapib对心血管疾病患者血脂代谢及AD相关生物标志物的影响。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验设计，研究周期为12个月。研究共纳入1727例经确诊的ASCVD患者，按照2:1的比例随机分配至治疗组（每日口服Obicetrapib 10mg）或安慰剂对照组。为确保研究质量，采用严格的双盲设计，两组受试者接受的药物在外观、包装等方面完全一致。

在研究过程中，研究人员在基线和12个月随访期间分别采集受试者血液样本，进行全面的实验室检测。检测指标包括：

● 血浆脂质谱：重点监测LDL-C和HDL-C水平变化；

● AD相关生物标志物：磷酸化tau蛋白（p-tau217、p-tau181）、神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经丝轻链蛋白（NFL）等；

● 复合指标：p-tau217/Aβ42:Aβ40比值。

图2 BROADWAY研究设计（图片来源：专家演示文稿）

众望所归！obicetrapib既能强效调脂，又能显著改善AD生物标志物

●脂质水平变化

研究中受试者平均年龄65岁，其中女性占比33%。脂质水平结果显示，obicetrapib组与安慰剂组相比，在脂质水平调节方面表现出显著效果。obicetrapib使LDL-C较安慰剂显著降低33%，HDL-C升高125%。这一结果证实了obicetrapib作为CETP抑制剂在调节脂质代谢方面的有效性，为其在心血管疾病治疗中的应用提供了有力支持。

●AD生物标志物变化

整体受试者：在AD生物标志物方面，Obicetrapib组显著延缓了血浆p-tau217中位水平的升高（Obicetrapib组1.1% vs 安慰剂组4.8%；P=0.0188）以及p-tau217/Aβ42:Aβ40比值的上升（2.7% vs 6.5%；P=0.042）。表明Obicetrapib在1年内对AD生物标志物的进展具有明显的延缓作用（图3）。

图3 整体受试者中AD生物标志物的影响（图片来源：专家演示文稿）

APOE4携带者：基线时APOE4携带者的p-tau217水平高于非携带者（0.47 pg/ml vs 0.39 pg/ml；P<0.0001）。在367名APOE4携带者中，Obicetrapib的治疗效果更为显著。Obicetrapib组p-tau217水平保持稳定（0%增长 vs 安慰剂组5.7%；P=0.03），p-tau217/Aβ42:Aβ40比值增幅更小（2.1% vs 10.2%；P=0.005）。此外，其他AD生物标志物如p-tau181、GFAP、NFL也呈现一致改善趋势（图4）。

图4 APOE4携带者中AD生物标志物的影响（图片来源：专家演示文稿）

此外，研究数据显示p-tau217水平的改善与Obicetrapib的血药浓度呈现显著相关性。在整体研究人群及APOE4携带者亚组中均观察到，随着治疗药物基线浓度的升高，p-tau217水平的下降幅度呈现明显的剂量依赖性趋势。这一发现进一步证实了Obicetrapib对tau蛋白病理的特异性干预作用（图5）。

图5 Obicetrapib基线浓度越高，p-tau217下降幅度就越大（图片来源：专家演示文稿）

安全性可控，未发现新的不良反应

在治疗期间，安慰剂组（n=844）和Obicetrapib 10mg组（n=1686）中任何不良事件的发生比例分别为60.8%和59.7%。与Obicetrapib或安慰剂相关的不良事件中，多数为轻度，Obicetrapib组和安慰剂组在频率和严重程度上相似，且Obicetrapib组均表现出良好的耐受性。

图6 研究安全性结局（图片来源：专家演示文稿）

Obicetrapib为心血管疾病合并AD高风险人群带来新希望

本研究结果显示，Obicetrapib治疗组在12个月随访期间表现出显著的临床获益。在血脂调控方面，该药物使LDL-C水平降低33%，同时使HDL-C水平提升125%，这一双重调节效应与其作为CETP抑制剂的药理机制完全吻合。更重要的是，Obicetrapib展现出显著的神经保护作用，能够有效延缓AD关键生物标志物的进展，特别是对p-tau217及其与Aβ42:Aβ40比值的改善最为明显。值得注意的是，这种保护效应在APOE4携带者亚群中表现得尤为突出。

从作用机制角度分析，Obicetrapib通过选择性抑制CETP活性，阻断了胆固醇酯从HDL向LDL的异常转运。这种调节不仅改善了整体脂质代谢环境，还可能通过多重途径发挥神经保护作用：包括减轻神经细胞氧化应激、抑制神经炎症反应，以及促进APOE的正常脂化过程。在APOE4携带者中观察到疗效更显著，可能与该人群固有的脂质代谢紊乱特征密切相关。APOE4基因型导致的ApoE功能缺陷使得这类患者对脂质调节干预更为敏感。

本研究具有重要的临床转化价值。首先，该研究首次在大规模临床试验中证实了CETP抑制剂在神经退行性疾病领域的潜在应用前景。其次，研究结果为AD早期干预提供了新思路，特别是针对同时具有心血管疾病和AD高风险的特殊人群。Obicetrapib展现出的双重治疗效应，为开发兼具心血管和神经保护作用的创新药物提供了重要参考。

当然，本研究也存在需要关注的局限性。12个月的观察周期虽然能够评估药物的短期效应，但对于AD这种慢性进展性疾病而言，仍需更长的随访数据来确认疗效的持久性。此外，研究人群限制为ASCVD患者，这一选择偏倚可能会限制研究结果推及到其他人群。未来研究应当考虑纳入更广泛的人群，并延长随访时间，以全面评估obicetrapib的临床价值。同时，探索obicetrapib联合其他AD药物的治疗策略，也是值得关注的研究方向。

小结

综上所述，BROADWAY研究证实，Obicetrapib能显著延缓AD生物标志物进展，尤其对APOE4携带者效果显著。这一发现为心血管和神经退行性疾病的治疗提供了新思路。但未来仍需开展长期研究验证其持续疗效，并深入探索其神经保护机制。同时，Obicetrapib的联合用药方案可能会进一步提升AD治疗效果。Obicetrapib作为一种具有潜力的CETP抑制剂，在心血管疾病和AD治疗领域展现出了广阔前景，值得进一步关注和研究。

参考文献

[1] Lou T, Tao B, Chen M. Relationship of Apolipoprotein E with Alzheimer’s Disease and Other Neurological Disorders: An Updated Review[J]. Neuroscience, 2023,514:123-140.

责任编辑：梦琳

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