下调cccDNA转录活性 广生堂乙肝新药II期研究成果在国际权威期刊发表

财联社8月4日讯（记者 何凡）广生堂（300436.SZ）乙肝新药GST-HG141（奈瑞可韦）II期研究成果发表于《柳叶刀》旗下期刊，数据显示，在抑制HBV DNA和降低HBV前基因组RNA（pgRNA）水平方面，GST-HG141均有显著表现。在乙肝的临床治愈领域，除广生堂外，特宝生物（688278.SH）、浩博医药等药企研发进展靠前。

今日广生堂通过官微宣布，公司控股子公司广生中霖的国产口服核心蛋白调节剂GST-HG141的II期临床研究结果正式在线发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀-eClinicalMedicine》。研究显示，GST-HG141在LLV（低病毒血症）患者中有显著优于现有标准治疗疗效和良好安全性，同时能降低pgRNA，在抑制病毒复制的基础上，有望触及乙肝治愈难点——cccDNA（共价闭合环状DNA）。

该研究题为《一种新型核心蛋白调节剂GST-HG141治疗慢性乙型肝炎低病毒血症患者的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验》，旨在评估口服GST-HG141（奈瑞可韦）治疗乙肝低病毒血症患者的疗效和安全性。文章作者包括广生中霖董事长张玉华博士、公司首席科学家毛伟忠等。

据悉，本项研究由吉林大学第一医院牵头，南方医科大学南方医院等国内10家临床中心共同参与，共计有90名受试者参加。研究对象是慢性乙型肝炎低病毒血症（HBV DNA 20～2000IU/ml）患者。受试者随机（1:1）接受GST-HG141或安慰剂，每日两次，连续治疗24周，治疗期间保持入组前的核苷类似物作为基础治疗，主要疗效终点是用药结束后血清HBV DNA低于定量检测值下限（HBV DNA < 20 IU/mL）的受试者百分比。

研究发现，在显著抑制HBV DNA方面，GST-HG141展现出抗病毒活性。治疗24周后，低剂量组和高剂量组患者HBV DNA降至检测下限的比例分别高达84.0%和81.5%，显著优于安慰剂组（单用核苷（酸）类对照组）的32.1%。药物起效迅速，治疗2周即观察到HBV DNA载量在核苷类药物基础上继续下降超过1 log10 IU/mL（即降至原水平的1/10以下），且疗效持续稳定。

此外，在靶向pgRNA与cccDNA潜力中，研究首次在患者中证实，GST-HG141能降低HBV前基因组RNA（pgRNA）水平（平均下降>1 log10 IU/mL，最大降幅达1.5 log10 IU/mL，即约降至原水平的1/32）。而pgRNA由乙肝病毒cccDNA直接转录产生。这一结果间接提示GST-HG141具有下调cccDNA转录活性甚至潜在耗竭cccDNA的能力，为追求乙肝“临床治愈”提供了新的科学依据。

而在整个研究期间，未发生任何与GST-HG141相关的严重不良事件（SAEs），安全性特征与既往I期研究一致，未发现新的安全性信号，整体安全性良好。

实际上，乙肝治疗在医学上存在HBsAg阴转和cccDNA根除难点，除GST-HG141外，广生堂在研管线还包括GST-HG131以及GST-HG131联合GST-HG141。其中，今年5月GST-HG131已获得 II 期临床研究总结报告，并在7月被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗品种名单。

当前，开发新的治疗方法进一步提高HBsAg清除率、促进HBV感染达到临床治愈，是乙型肝炎领域急需解决的问题，在研药物包括核苷（酸）类似物和干扰素等，根据摩熵医药数据显示，目前葛兰素史克公司研发的反义寡核苷酸药物可降低表面抗原水平，已进入三期临床试验，公司此前预计2026年上市；国内研发企业方面，特宝生物长效干扰素产品派格宾联合核苷（酸）类似物适用于临床治愈成人慢性乙型肝炎的增加适应症的上市许可申请已于2024年3月获得国家药监局受理。此外，7月22日，浩博医药乙肝新药AHB-137获批启动III期临床试验，该药物是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，能特异性靶向所有HBV mRNA的保守区域。