流感疫苗效果大比拼：亚单位疫苗VS 裂解病毒疫苗，数据告诉你该选谁

摘要：流感疫苗是预防流感的重要手段，但不同生产工艺的疫苗效果可能存在差异。本文基于一项针对 50 岁及以上成年人的前瞻性研究，对比了裂解病毒疫苗（split-virion vaccine）和亚单位疫苗（subunit vaccine）的临床有效性。研究通过分析 2008-2009、2010-2011、2011-2012 三个流感季节的病例数据发现：裂解病毒疫苗的整体有效性为77.8%，显著高于亚单位疫苗的44.2%，两者差异达 33.5%。这一结果提示，疫苗生产工艺可能影响保护效果，尤其在依赖细胞免疫反应的老年人中更为明显。本文将详细解读研究背景、方法、结果及意义，为公众和医护人员选择流感疫苗提供参考。

一、研究背景：两种流感疫苗的 “同源异路”

流感是全球范围内危害公共健康的重要呼吸道传染病，尤其对老年人（≥65 岁）和有基础疾病人群威胁更大。目前，市场上的灭活流感疫苗主要通过两种工艺生产：分裂病毒体法和亚单位法，二者 “同源” 却 “异路”。

1.1 疫苗生产工艺的核心差异

两种疫苗的生产起点相同：均从无病原体鸡蛋中培养流感病毒，再用表面活性剂破坏病毒囊膜。但后续步骤不同：

• 裂解病毒疫苗：不经过进一步纯化，因此保留了更多病毒内部蛋白（如核蛋白、聚合酶、基质蛋白等），蛋白质含量更高，通常反应原性（接种后局部或全身反应）略强。

• 亚单位疫苗：通过离心等方法进一步纯化，去除了病毒内部核心，仅保留血凝素（hemagglutinin，HA）等表面蛋白，反应原性较低，这也是其最初被研发的重要原因。

由于两种疫苗的血凝素含量相似，通过血凝抑制试验（疫苗获批的关键指标）检测时，抗体反应相近，因此长期被认为保护效果相当。但近年来研究发现，血凝素抗体并非完美的保护指标，而细胞免疫反应（尤其是针对病毒内部蛋白的 T 细胞反应）在流感防护中可能同样重要 —— 这正是两种疫苗可能产生差异的关键。

1.2 老年人为何需要特别关注疫苗效果？

老年人的免疫系统随年龄增长衰退，抗体反应减弱，但细胞免疫在清除病毒、减轻症状中作用更突出。研究发现，针对病毒内部蛋白的细胞免疫（如 CD8⁺ T 细胞）可降低病毒载量、减少发病严重性。由于裂解病毒疫苗保留更多内部蛋白，理论上可能刺激更强的细胞免疫，更适合老年人。但这一理论是否转化为实际临床效果，此前缺乏直接证据。

二、研究方法：严谨设计下的 “头对头” 对比

为回答两种疫苗的临床有效性差异，研究团队采用病例阳性 - 对照测试阴性设计（目前评估疫苗效果的主流方法），对美国田纳西州纳什维尔地区的患者数据进行了分析。

2.1 研究对象与时间

• 纳入人群：2008-2009、2010-2011、2011-2012 三个流感季节中，因急性呼吸道疾病或 “不明原因发热” 就诊的 50 岁及以上成年人。排除 2009-2010 季节（因甲型 H1N1 大流行疫苗推出较晚，数据不稳定）。

• 就诊地点：4 家监测医院、1 个急诊科、1 个急性护理门诊。

• 基本信息：通过标准表格记录症状、吸烟史、疫苗接种史（包括接种时间、厂商、批号）、基础疾病（如糖尿病、心脏病、免疫抑制等）；通过病历提取人口学数据、实验室检测结果等。

• 疫苗接种验证：接种状态需满足 “症状发作前至少 2 周接种”，并通过医疗机构、零售药店、雇主等多方核实（避免自报偏差）。

• 病例与对照定义：

• • 流感阳性病例：经逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测流感病毒阳性（重复检测确认）。

  • 流感阴性对照：RT-PCR 检测阴性，但样本中存在 β- 肌动蛋白或 RNase P（确保样本合格）。

  • 排除标准：检测结果不确定、疫苗状态不明或厂商信息缺失者。

• 统计工具：用 Pearson χ² 检验分析分类变量（如性别、种族），Wilcoxon 秩和检验分析连续变量（如年龄）；通过逻辑回归模型计算疫苗有效性（VE），公式为 “（1-调整后比值比）×100%”。

• 调整因素：年龄、性别、种族、吸烟状态、基础疾病、流感季节、就诊地点等潜在混杂因素。

• 敏感性分析：针对疫苗厂商信息缺失的 18 名参与者，通过多重插补法补充数据后重新分析，验证结果稳定性。

研究共纳入 840 名受试者，最终 539 人数据完整（471 人流感阴性，68 人流感阳性）。结果显示，两种疫苗的临床有效性存在明显差异。

3.1 参与者基本特征

如表 1 所示，流感阳性者与阴性者、不同疫苗接种者的特征存在一定差异：

• 流感阳性者更年轻（中位年龄 61.3 岁 vs 65.9 岁，P<0.001），更可能未接种疫苗或接种亚单位疫苗（P<0.001），且更多在急诊科或门诊就诊（P=0.001）。

• 未接种疫苗者中，黑人比例更高（26%）、吸烟者更多（30%）、基础疾病更少（如心血管病 34% vs 接种者 45%-49%），提示疫苗接种行为可能与健康状态相关。

• 接种分裂病毒体疫苗者的流感发生率（5.4%）显著低于亚单位疫苗接种者（12%，P=0.025）。

表 1 研究参与者按流感和疫苗状态的人口统计学特征

3.2 疫苗有效性对比

整体来看，裂解病毒疫苗的保护效果显著优于亚单位疫苗：

• 裂解病毒疫苗：有效性 77.8%（95% 置信区间 58.5%-90.3%），意味着接种后可降低 77.8% 的流感相关就医风险。

• 亚单位疫苗：有效性 44.2%（95% 置信区间 - 11.8%-70.9%），置信区间包含 0，提示其效果可能不显著。

• 效果差异：两种疫苗有效性相差 33.5%（95% 置信区间 6.9%-86.7%），且差异具有统计学意义。

如图 1 所示，按年龄、流感季节、病毒类型分析后，裂解病毒疫苗的优势依然明显：

• 年龄分组：50-64 岁人群中，裂解病毒疫苗有效性 78.7%，亚单位 43.0%；≥65 岁人群中，裂解病毒 74.0%，亚单位 32.1%（亚单位疫苗置信区间包含 0）。

• 流感季节：2008-2009 和 2010-2011 季节中，裂解病毒疫苗有效性分别为 97.5% 和 72.5%，亚单位为 87.1% 和 3.9%（2010-2011 季节亚单位效果接近无意义）。

• 病毒类型：对甲型 H1N1 和乙型流感，裂解病毒疫苗有效性分别为 78.4% 和 89.7%，亚单位为 56.1% 和 19.8%（乙型流感中亚单位效果无显著意义）。

图 1 亚单位疫苗和分裂病毒体疫苗的有效性
（注：图中展示了整体及按年龄、季节、病毒类型划分的疫苗有效性，误差线为 95% 置信区间）

3.4 敏感性分析结果

补充缺失数据后重新分析，结果与原分析一致：裂解病毒疫苗有效性 74.8%（53.3%-89.2%），亚单位46.3%（-4.4%-75.9%），差异 28.6%（0.85%-73.1%），进一步支持结论的可靠性。

四、讨论：为何分裂病毒体疫苗更有效？

研究结果表明，分裂病毒体疫苗在 50 岁及以上人群中预防流感相关就医的效果更优，这一发现背后可能有多重原因。

4.1 细胞免疫反应的 “隐形贡献”

两种疫苗的血凝素抗体反应相似，但分裂病毒体疫苗因保留更多内部蛋白（如核蛋白、基质蛋白），可刺激更强的细胞免疫。研究证实，针对内部蛋白的 T 细胞反应（如 IFN-γ 分泌增加）与流感保护力直接相关 —— 在老年人中，这种细胞免疫可能比抗体反应更重要。例如，McElhaney 等发现，T 细胞分泌的 IFN-γ/IL-10 比值、颗粒酶 B 水平等细胞免疫指标，比抗体滴度更能预测流感防护效果。

4.2 与其他研究的对比：为何结果有差异？

此前欧洲一项研究（2012-2013 季节）未发现两种疫苗效果差异，可能原因包括：

• 研究人群不同：欧洲研究以门诊患者为主（轻症），而本研究 77% 为住院患者（重症），提示裂解病毒疫苗可能更擅长预防重症流感。

• 疫苗具体类型不同：本研究中 99% 的亚单位疫苗为 Fluvirin，38% 的分裂病毒体疫苗为 Fluzone，而欧洲研究未明确疫苗品牌，可能存在产品差异。

• 样本量与统计 power：两项研究的置信区间均较宽，可能受样本量限制。

• 神经氨酸酶（NA）含量：NA 是病毒另一种关键蛋白，可减少病毒传播和症状严重程度，但疫苗中 NA 含量未标准化。分裂病毒体疫苗可能含更多 NA，从而增强保护。

• 疫苗株匹配度：2008-2009 和 2011-2012 季节，疫苗与乙型流感株匹配度低，但分裂病毒体疫苗对乙型流感的效果仍达 89.7%，提示其可能对株匹配不佳的流感也有一定保护力。

尽管结果有说服力，本研究仍存在局限：

• 样本量与地区限制：仅 3 个流感季节、1 个地区的数据，样本量较小（尤其≥70 岁人群细分分析时），可能影响结果普适性。

• 亚单位疫苗单一：99% 的亚单位疫苗为同一品牌，可能无法代表所有亚单位疫苗的效果。

• 未评估长期效果：研究仅关注短期就医风险，未涉及长期保护（如 6 个月以上）或对死亡的影响。

未来研究需扩大样本量、纳入更多地区和季节，验证不同品牌疫苗的效果；同时深入探索内部蛋白和细胞免疫在防护中的作用，为疫苗研发提供靶点。

六、对公众与临床的启示

对于 50 岁及以上人群，选择流感疫苗时可优先考虑裂解病毒疫苗（如 Fluzone 标准剂量），尤其有基础疾病或年龄较大者。但需注意：

• 疫苗效果受个体免疫状态、病毒株匹配度等影响，接种仍是最有效的预防手段，不可因 “效果差异” 放弃接种。

• 临床医生应结合患者情况推荐疫苗，并加强接种记录的完整性（如准确记录厂商和批号），为后续研究提供数据支持。

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