Immunity | “先天记忆T细胞”在SCID-X1患者免疫重建后大量涌现，弥补适应性免疫的早期空缺

撰文 | Qi

X连锁重症联合免疫缺陷症（SCID-X1）是一种罕见的遗传性疾病，由于IL2RG基因突变导致免疫系统严重受损。患者因缺乏功能性T细胞和NK细胞极易发生感染，通常需要在婴儿期进行干预。传统的治疗方法如造血干细胞移植（HSCT）存在配型限制和并发症风险，而基因疗法的出现为这些患者带来了新希望。

近年来，基于慢病毒载体的基因疗法在SCID-X1治疗中取得了显著成效。通过将修正的IL2RG基因导入患者自身的造血干细胞（HSCs），能够重建免疫功能。然而，免疫系统如何在治疗后逐步恢复，尤其是T细胞如何重新发育，仍是未解之谜。此外，传统观点认为，记忆T细胞的生成依赖于抗原刺激。但近年研究发现某些T细胞表现出“先天记忆”特性，无需抗原接触即可具备快速响应能力。这类细胞在小鼠和人类脐带血中均有发现，但其在人体内的生成机制和功能尚不明确【1-4】。

近日，美国圣裘德儿童研究医院的Ben Youngblood团队在Immunity杂志上发表了文章Innate-like memory T cells rapidly emerge in humans after gene therapy for SCID-X1 test，他们通过对SCID-X1基因治疗患者的纵向分析，发现了一种新型的“先天记忆T细胞”，这些细胞在免疫系统重建早期（12周内）即大量出现，表达NKG2A和CD49d等标志物，并具备抗原非依赖的效应功能。单细胞测序和表观遗传学分析显示，这些细胞具有独特的转录和甲基化特征，能够快速响应IL-12/IL-18刺激并分泌IFNγ，证实了人类免疫系统中“先天记忆T细胞”的存在及其在早期免疫保护中的潜在作用。

该团队对22名接受基因治疗的SCID-X1患儿进行了长达1.5年的随访，通过流式细胞术分析了CD8+ T细胞的表型变化。结果显示在治疗后12周，CD45RO+记忆T细胞（包括效应记忆TEM和中央记忆TCM）比例显著升高，与健康对照个体相比，SCID-X1患者的记忆T细胞高表达NKG2A和CD49d，提示其具有先天免疫特性。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq），他们从3名患者的血液样本中鉴定出9个T细胞亚群。其中，NKG2A+ CD8+ T细胞表现出以下特征：1）效应基因高表达，如GZMB（颗粒酶B）、TBX21（T-bet）和EOMES；2）先天免疫特征，NKG2A+ T细胞的得分显著高于其他亚群；3）非经典MAIT或NKT细胞，未检测到黏膜相关恒定 T 细胞（MAIT）或NKT细胞的标志基因（如TRAV1-2），表明这是一个独立的亚群。

接下来，该团队试图确定这些细胞是否经历了与效应细胞和记忆细胞分化相一致的表观遗传修饰，尤其关注与控制T细胞命运决定和体内持久性上具有因果作用的DNA甲基化程序【5, 6】。通过对来自健康供体和SCID-X1患者来源的幼稚、NKG2A−和NKG2A+样本的全基因组甲基化测序（WGBS）和差异甲基化区域（DMRs）分析，发现来自 SCID-X1 患者的NKG2A+细胞具有与记忆分化相一致的DNA甲基化程序，其在IFNγ、PRF1（穿孔素）等效应基因的启动子区域呈现广泛去甲基化。为了进一步评估早期和晚期时间点上 NKG2A+细胞亚群之间的关系，他们研究了这些先天记忆T细胞的克隆性和T细胞受体（TCR）多样性，发现克隆多样性随时间推移而增加，且对公共数据库的查询显示，在 NKG2A+ 14周样本中发现的所有CDR3序列均与任何已知抗原或感染无关。

已知先天记忆CD8+ T细胞在没有抗原刺激的情况下，会因IL-12和IL-18的刺激而产生效应性细胞因子如IFNγ【7】，因此，他们将从SCID-X1患者和健康对照个体身上分离出的CD8+ T细胞在有无IL-12和IL-18的条件下培养48小时并检测细胞内的IFNγ。结果显示在IL-12和IL-18存在的情况下培养的 NKG2A+T细胞表达了IFNγ，提示NKG2A+ T细胞具有在非抗原刺激下产生效应性细胞因子的能力。

综上，这项工作证明在SCID-X1基因治疗后，NKG2A+ CD8+ T细胞在免疫重建初期即大量出现，填补了适应性免疫尚未成熟的空白期，这些细胞通过去甲基化等修饰“预编程”为效应状态，无需抗原刺激即可快速响应。因此，可以开发基于此类细胞的免疫疗法，例如增强抗肿瘤或抗感染反应。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.002

制版人： 十一

参考文献

1. White, J.T., Cross, E.W., Burchill, M.A., Danhorn, T., McCarter, M.D., Rosen, H.R., O’Connor, B., and Kedl, R.M. (2016). Virtual memory T cells develop and mediate bystander protective immunity in an IL-15- dependent manner.Nat. Commun. 7, 11291. https://doi.org/10.1038/ ncomms11291.

2. Smith, N.L., Patel, R.K., Reynaldi, A., Grenier, J.K., Wang, J., Watson, N. B., Nzingha, K., Yee Mon, K.J., Peng, S.A., Grimson, A., et al. (2018). Developmental Origin Governs CD8+ T Cell Fate Decisions during Infection.Cell174, 117–130.e14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018. 05.029.

3. Jameson, S.C., Lee, Y.J., and Hogquist, K.A. (2015). Innate memory T cells.Adv. Immunol.126, 173–213. https://doi.org/10.1016/bs.ai.2014. 12.001.

4. Zhang, X., Zhivaki, D., and Lo-Man, R. (2017). Unique aspects of the perinatal immune system.Nat. Rev. Immunol.17, 495–507. https://doi.org/10. 1038/nri.2017.54.

5. Ghoneim, H.E., Fan, Y., Moustaki, A., Abdelsamed, H.A., Dash, P., Dogra, P., Carter, R., Awad, W., Neale, G., Thomas, P.G., and Youngblood, B. (2017). De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation.Cell170, 142–157.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell. 2017.06.007.

6. Kang, T.G., Lan, X., Mi, T., Chen, H., Alli, S., Lim, S.E., Bhatara, S., Vasandan, A.B., Ward, G., Bentivegna, S., et al. (2024). Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy.Science386, eadl4492. https://doi.org/10.1126/science.adl4492.

7. Haluszczak, C., Akue, A.D., Hamilton, S.E., Johnson, L.D.S., Pujanauski, L., Teodorovic, L., Jameson, S.C., and Kedl, R.M. (2009). The antigen-specific CD8+ T cell repertoire in unimmunized mice includes memory phenotype cells bearing markers of homeostatic expansion.J. Exp. Med.206, 435–448. https://doi.org/10.1084/jem.20081829.

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