南京林业大学陈振课题组：无添加剂的EDA光化学烯酰胺与三氟甲基苯并噻唑砜的芳基化三氟甲基化反应

导读

在有机合成中，利用双功能试剂实现烯烃的芳基化双官能团化反应一直是研究热点。然而，传统方法通常依赖过渡金属催化或多步合成序列，存在反应条件苛刻、底物适用范围有限等问题。尤其是同时引入三氟甲基（CF₃）和芳基——这两种在药物研发中极具价值的基团——所面临的挑战更为严峻。针对这一难题，南京林业大学陈振课题组创新性地利用电子供体-受体（Electron Donor-Acceptor, EDA）复合物的光化学反应，开发了一种无需金属催化剂和添加剂的策略，实现了烯酰胺与三氟甲基杂芳基砜的三氟甲基化杂芳基化反应。该体系在温和的可见光照射条件下即可运行，无需额外光催化剂或添加剂，即可高效实现多种烯酰胺和砜的双官能团化，以中等至优秀的产率获得含CF₃的杂芳基酰胺产物。

该研究成果已在线发表于《Organic Letters》。

正文

图1.烯酰胺与三氟甲基杂芳基砜的三氟甲基化杂芳基化

研究人员以 N-乙烯基环己烷甲酰胺(1a)与三氟甲基苯并噻唑砜(2a)的模型反应为基础，对反应条件进行了系统优化。结果表明，以 DMF 为溶剂，在室温蓝光照射下反应效果最佳，能以 67% 的产率获得目标偶联产物3a。筛选发现，其他极性非质子溶剂（如 NMP、DMA 和 DMSO）虽能促进反应，但产率较低；而非极性或极性质子溶剂则无法生成目标产物。此外，反应时间及底物当量比的改变也会显著影响产率。该反应展现出优异的底物普适性。多种结构的烯酰胺均能顺利参与反应，包括：含不同环状或非环状烷基取代基的 N-乙烯基甲酰胺、N-烷基烯酰胺、芳香酸衍生的烯酰胺以及含多环芳烃或杂芳环基团的底物，以 24%-88% 的产率获得相应产物。同时，三氟甲基杂芳基砜也表现出良好的适用性。多种苯并噻唑衍生物，无论取代基的电子性质（吸电子或供电子）还是空间位阻大小如何，均能与底物顺利反应。

图2.三氟甲基化芳基化的底物范围

为深入探究反应机理，作者开展了一系列机理研究实验。（1）自由基捕获实验：在标准反应体系中加入自由基捕获剂（如 TEMPO），反应被完全抑制，并检测到 CF₃-TEMPO 加合物，表明反应涉及自由基过程。（2）亲核试剂捕获实验：加入亲核性苄醇后，目标产物产率显著降低，并成功分离/检测到苄醇捕获产物。（3）氘代实验：氘代实验证实反应主要通过苯并噻唑阴离子中间体进行。（4）光开关实验：间歇光照实验（光开关实验）明确显示可见光照射对反应至关重要，且该反应属于非链式自由基历程。（6）光谱学研究： UV-vis 吸收光谱测试结合 NMR 实验表明，烯酰胺与三氟甲基杂芳基砜之间形成了电子供体-受体（EDA）复合物。

图3.合成应用和机理研究

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（如图4所示）：（1）EDA复合物形成与激发：底物1（烯酰胺）与底物2（三氟甲基杂芳基砜）首先快速结合，形成电子供体-受体（EDA）复合物A。在可见光照射下，该复合物被激发至激发态A*。（2）单电子转移（SET）与键断裂：激发态A*发生光诱导单电子转移（SET），生成自由基阴离子中间体Int-1和自由基阳离子中间体Int-2。随后，Int-1发生 C-S 键断裂，释放出 SO₂，得到苯并噻唑阴离子Int-3和三氟甲基自由基（•CF₃）。（3）自由基加成： •CF₃ 自由基加成到烯酰胺自由基阳离子Int-2的 C2 位点，形成 α-氨基烷基阳离子中间体Int-4。（4）离子对结合：最后，α-氨基烷基阳离子Int-4与苯并噻唑阴离子Int-3结合，生成目标产物3。（5）副反应路径：值得注意的是，苯并噻唑阴离子Int-3也可能发生直接质子化，生成副产物6。

图4.推测的反应机理

该研究开发了一种可见光诱导的EDA光化学无金属对烯酰胺进行三氟甲基化/杂芳基化的策略。该方法能够在温和、无催化剂和无添加剂的条件下同时在烯烃上引入CF₃和杂芳基，为构建含CF₃的杂环提供了一种高效、可持续的方法。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性和可扩展性。总之，该研究扩展了芳基砜作为双功能试剂的合成用途，并为构建与药物化学和材料科学相关的高功能化支架提供了有价值的策略。

导师简介

陈振，南京林业大学化学工程学院教授，制药工程系主任，博士生导师，入选江苏省特聘教授和江苏省双创团队，现任南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院双聘教授、American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging期刊副主编。主要从事有机氟化学与（PET）药物研发等领域研究，主持开发的2个小分子核素诊断药物已经进入临床研究。以第一、通讯作者在

Chem. Rev.

Chem. Soc. Rev.

Coord. Chem. Rev.

Angew. Chem. Int. Ed.

ACS Catal.

Acta Pharm. Sin. B

Chin. Chem. Lett.

J. Med. Chem.

Eur. J. Med. Chem

文献详情：

Additive-Free EDA Photochemical Arylative Trifluoromethylation of Enamides with Trifluoromethyl Benzothiazole Sulfones

Rui Lv, Lujun Lou, Tianshuai Zhu, Jing-Jing Zhang, Guang-Wei Wu*, Meng-Yang Hu*, Lijun Tang, Zhen Chen*

Org. Lett.

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02330

长按扫码，查看原文