青蒿素和奎宁：抗疟神药的前世今生

在最近的一次读书会的直播访谈中，主持活动的嘉宾问我：“如果能穿越时空，您最想跟哪一位相关的历史人物见面？”我毫不犹豫地回答说：“葛洪，因为我有太多问题想问他。”那么，葛洪这个东晋年间的炼丹术士和医药学家究竟是怎样一个人呢？

毫无疑问，他是一个很了不起的医药学家，我甚至觉得他的医药学成就，远远高于那几位传说中能妙手回春的古代神医；因为葛洪的医药学发现不但有直接的文字记录，而且还有几项被后世的现代科学所印证，中国医药学史上可以说无出其右者。但是，葛洪又不可能是一个先知先觉的超人，他也同样受制于当时的人类对自然、健康和疾病很有限的认知。葛洪不可能知道青蒿这种很平常的、到处可见的茅草里含有一个非常特殊的分子，因为他根本就不知道分子为何物。“活性成分”这个概念的出现更是在1000多年之后了。

那么问题来了：1700多年前，当年葛洪在他的《肘后备急方》中写下“青蒿一握”的时候，他到底知道些什么？又是如何知道的呢？葛洪用“青蒿一握”到底成功治愈了多少个疟疾患者？他为啥没有像他的书中其他药方那样给出更精准的用药剂量，比如“青蒿八两”，而是保留了“青蒿一握”这样一个相当粗略的用药量？相比较而言，他在书中反复描述的另一味抗疟草药，常山，却留下了准确的用药量……。这些都是无法回答，但却值得思考的问题。对于这些问题的深入思考，也许就能对我们发现下一个新型的天然药物，有所启迪。

在研读《肘后备急方》的时候，我发现它的原书早就散佚了，留存至今的版本是以东晋过去800年之后，金代的杨用道刊本为祖本，然后逐渐演化出元、明、清以后的各种版本。目前国内现存最早的刊本为明嘉靖三十年辛亥年，也就是公元1551年北城吕氏的襄阳刻本。我最初以为《肘后备急方》散佚，是因为它不入流，但令我十分惊讶的是，这竟然还不是个例！中国古典医药学原著散佚的情况十分严重，那些大名鼎鼎的中国传统医药学的经典著作，比如《黄帝内经》《伤寒杂症论》和《神农本草经》等等，它们的原书也都先后散佚，都是由后人收集、整理和补充之后才重现于世的。相比之下，中国历史上的《诗经》《史记》和四书五经等文学、历史和社会学著作却基本保存完好，没有发生过严重的散佚。很显然，在相当长时期里，我们的先人对医药学的重视程度是远远不够的。这种情况还反映在医生这个职业在历朝历代中，社会地位是相当低下的，即便到了明朝的李时珍，依然如此。那些年里受过教育的年轻人大多数还是会把科举和仕途作为首选。作为制药人，我不得不说这是非常令人遗憾的。

1681年，这已经是大清朝的康熙年间了。当时英国国王查理二世的宫廷医生，年仅39岁的罗伯特·塔尔博不幸去世。法国国王路易十四，将塔尔博生前用于治疗疟疾的秘方公之于众：它包括金鸡纳树皮粉、玫瑰叶、柠檬汁和葡萄酒。塔尔博的秘方一经公开，在欧洲基本上就没有人再怀疑金鸡纳树皮粉对疟疾的疗效了。

大航海把旧大陆包括疟疾在内的许多传染病都带到了新大陆，却又把新大陆上可以治疗疟疾的金鸡纳霜带回了旧大陆，好似一个轮回。但是，现代科学思想已经开始在欧洲萌芽，金鸡纳霜的影响也远远超出了药物的范畴，在整个工业革命中发挥了不可替代的重要作用。全球贸易链的形成，源自世界各地对金鸡纳霜的大量需求；现代化学的出现，在相当的程度上，是出于对通货金鸡纳霜质量检测的需求，并最终导致了活性成分奎宁的发现；而染料化工，作为最早出现并规模化的化学工业，则是来自合成奎宁过程中一个小小的意外事故；药物化学的形成与合成药物的出现，也都直接获益于合成奎宁的努力；现代有机合成化学，更是以奎宁的人工全合成，为标志性事件，时至今日，仍旧是有机化学专业研究生必修的经典案例。

我们先来简单分析一下塔尔博的秘方：除了金鸡纳树皮粉这个活性成分之外，香甜的玫瑰花瓣用来掩盖奎宁的苦涩；酸性的柠檬汁可以中和奎宁的碱性；葡萄酒可以增加奎宁的溶解度，对患者的依从性和疗效都有一定的帮助，可见塔尔博是做了一番尝试的。塔尔博通过自己的研究和探索，把金鸡纳树皮粉的药方进行了量化处理，同时还调制出了稳定的配方，确立了相应的疗程。

塔尔博医生能做到这些，并不是偶然的，因为当时的欧洲已经进入了伽利略和牛顿的时代，尤其是在英国。随着英国皇家学会的成立，实验科学终于登堂入室，并逐渐成为大家都认可的“检验真理的唯一标准”，他们信奉的座右铭是“不要相信任何人的说辞”。在接下来的几百年里，欧洲人不但彻底搞清楚了疟疾的发病原因，还揭示了疟原虫从雌性按蚊到人类的完整传播链和寄生周期，最终锁定了蚊子是传播人类疟疾的媒介，从而完全否定了上千年来关于“瘴气”的错误说法。

很显然，一种说法主导东西方世界上千年，并不能代表它就一定是正确的。另一个更出名的例子我在书中也提到了，那就是被哥白尼和伽利略等人否定的“地心说”。当时，托勒密的“地心说”是绝对的权威理论，已经经过了1000多年的考验，还有罗马教廷的强力支持。我在书中写道：“想推翻一个被绝大多数人坚信不疑1400多年的正统理论，不但需要深入的科学研究和严谨的逻辑推理，而且还需要舍我其谁的勇气。”

相比之下，葛洪的“青蒿一握”，虽然比塔尔博早了1000多年，在中国却一直没有获得广泛的认同和发扬光大。更遗憾的是，关于“青蒿一握”的实践和检验，竟然没有在葛洪之后的中国医药史上留下只言片语。到了1000多年后，李时珍重修本草书的明朝，中国传统医药学，对于青蒿是否真的能治疗“疟疾寒热”，仍然没有明确的说法。从《本草纲目•主治》第三卷“疟篇”中五花八门的疟疾治疗方法看，可以说李时珍对于疟疾治疗的认识，甚至还不如比他早1000年的葛洪。如果说研习葛洪的《肘后备急方》还可以让读者聚焦到抗疟效果十分明显的常山；那么1000多年之后的《本草纲目》反而因为追求“大而全”，收集的方剂过多，而变得非常繁杂，很难理出头绪。即便是到了1960年代的523任务启动后，中国的科学家们也没有对葛洪写下的“青蒿一握”高看一眼。直到屠呦呦老师反复阅读《肘后备急方》，对“青蒿一握”有了新的感悟，它背后的奥秘才被一点一点地揭开。

说到“523任务”，我觉得每一个关心中国科技发展，尤其是中国医药学发展的人都应该对这段历史有所了解。这是一项在20世纪60年代中期启动，全国各地60多个军事和基础科研院所共同参加，长达14年的秘密科研项目；目标就是寻找新型的抗疟疾药物。2015年，屠呦呦老师获得诺贝尔奖的青蒿素，就是“523任务”直接的科研成果。

为了从传统医学记载的诸多药用植物里发现有效的抗疟成分，屠呦呦老师回忆说，她自己所在的团队对无数种传统药用植物进行了分析实验，包括甘遂、黄花、鸦胆子等，当然也有被葛洪和中国历代传统医家称为“青蒿”的黄花蒿。在实验分析中，青蒿确实有抑制疟原虫的有效成分，但可惜效果不稳定。两年后，也就是1971年，屠呦呦在研究陷入停滞，几乎要放弃青蒿时，突然想到，可能提取青蒿有效成分时，必须避免高温，改用低沸点溶剂；结果令人振奋：在使用沸点不到35摄氏度的有机溶剂，乙醚萃取后，青蒿提取物对疟疾的疗效非常令人满意，在老鼠和猴子实验中，青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了百分之百！于是，这种提取物，就被命名为“青蒿素”。

1973年9月，屠呦呦和科研小组在海南昌江开展了一个小规模临床试验，收治了11名疟疾患者，青蒿素初次上阵，但效果并不是很理想。后来科研人员发现，这是由于北方青蒿中青蒿素含量很低，萃取分离后还有不少杂质，所以影响了疗效。又过了一年，云南药物研究所从南方的青蒿中提取到了足够量的高纯度青蒿素，这次临床试验效果令人满意，见效很快，且没有明显的毒副作用。青蒿素作为抗疟药物的研发，终于踩实了“从0到1”这最艰难的一步。

回首往事，有一点非常令我不解。那就是，从1700年前葛洪的书里只有四十几个方子，但是到1960年代，屠呦呦老师的团队开始收集时，民间治疗疟疾的药方已经增加到了800多个。除去包含已经有现代科学研究记录的常山之外，还剩下近600个。更要命的是，“523任务”的研究结果显示，除了常山和青蒿，所有在葛洪之后，民间新增的疟疾治疗药方，竟然没有一条，显示出了可重复的治疗效果。相信你会和我一样，听到这一段的时候不禁要问：这些鱼目混珠的无效药方，都是怎么来的？这么多年了，怎么就没人去质疑、去印证、去删除或修改？

而且，只要稍加验证，我们把葛洪的“青蒿一握以水二升渍绞取汁尽服之”这句话改一个字，就可以显著提高这个方法的疗效，那就是“青蒿一握，以酒二升渍绞取汁尽服之”。因为我们现在知道，青蒿素在酒精中的溶解度，是远高于它在水中的溶解度的。遗憾的是，我们的先人没有去尝试，或者说他们的尝试，不幸没有被记录下来。

从“523任务”和发现青蒿素的故事中，我们不难得出结论，随机筛选各种植物去发现天然药物的成功率，其实是很低的，因为我们既不知道筛选什么，也不知道应该怎样筛选；所以要同时面对至少两个非常小概率的事件，几乎就是不可能的。即使我们知道如何筛选能抑杀疟原虫的药物，漫无目标的筛选仍然是一个很小概率的事件，也很难有所发现。尽管在北美洲生长的青蒿中，也含有青蒿素，但是当年科技遥遥领先的美国沃尔特·里德陆军研究所为寻找新型的抗疟疾药物，在12年中筛选了多达25万种不同来源的化合物，仍旧没有找到“值得进一步跟踪的线索”。

在这个过程中，青蒿再一次变成了失落的遗珠。在中国，虽然我们手握葛洪的《肘后备急方》，但依旧还是筛选了上万种包括青蒿在内的传统草药，筛选的范围并没有因为有葛洪写下的“青蒿一握”，而聚焦到相关的草药上。坐实青蒿的抗疟活性，依然是花了九牛二虎之力，还有好几次擦肩而过，险些失之交臂。

那么问题又来了：如果随机筛选天然药物的成功率太低，有没有比随机筛选更好的方法呢？当然是有的。这就是为什么我自己一直在思考，当然也希望大家一起思考的问题：为什么青蒿里，会有这么一个结构如此奇特的化合物？为什么别的茅草或其他植物里都没有，唯独青蒿？难道说它真的就是为抑杀疟原虫而生的吗？……。这些问题非但没有“标准答案”，就连想出一个能自圆其说的、可以证伪的假说都很难。比如奎宁，我们可以在网上查到一种说法：说是南美洲的猴子会去啃金鸡纳树皮、树叶和果实。得了疟疾的猴子吃了金鸡纳树皮之后，死亡率就会下降；而金鸡纳树反过来又会因为猴子啃食它的果实，而扩大繁殖的范围。一来一往，久而久之，高效抗疟疾的奎宁就在不断的演化中生成了。

虽然猴子确实会感染疟疾，猴子也确实会啃食金鸡纳树的果实，但是猴子在南美洲长期的演化过程中，不存在来自疟原虫的演化压力。迄今为止的考古学研究还没有发现，古老的疟疾，在美洲大陆留下的痕迹，由此推断，疟原虫很可能是欧洲人在大航海时期才带过去的，所以猴子啃食金鸡纳树皮这种说法就不能自圆其说了。如果属实，我们还可以推断，在没有疟原虫的环境中演化出来的奎宁应该是为了应对别的演化压力，是另有所用的。

那么青蒿素呢？欧亚大陆上，可是很早就有疟疾了，青蒿素是因为抵抗疟原虫而演化出来的吗？很有可能。如果青蒿的繁衍有赖于某几种食草类的动物，它们以青蒿为食，同时也会把青蒿的种子广为播撒；反过来，这几种食草类动物又受到疟疾的困扰，食用含有青蒿素的青蒿，就会有助于提高它们的生存率，这就形成了一个“共同进化”的闭环。只要在某一个时间点上，某一个随机的基因突变，改变了某一个原有的化合物，产生出哪怕是一丁点抗疟疾的活性，永不停歇的“变异与生存”就会演化出近乎完美的抗疟疾的青蒿素，好像讲得通。而且，在中国南方，疟疾高发的云贵地区，当地生长的青蒿中青蒿素的含量就比较高；相反，中国北方生长的青蒿中，青蒿素的含量就比较低。这也是为啥一开始，屠呦呦研究小组筛选北方青蒿的结果很不稳定，反反复复；稍后云南药物研究所用南方青蒿的筛选结果就相当稳定。如此说来，好像青蒿素应该跟疟疾是直接相关的。当然，这是一个非常小概率的事件，也就是为什么只有青蒿撞上了这个大运，而其他植物则没有，至少到目前还没有被发现。

当然，这都还只是些能自圆其说的猜想，都有待于科学家们去研究、去发现、去证伪。讲到这里，细心的读者也许会问：为啥在原本没有疟原虫的美洲大陆上生长的青蒿，也含有少量的青蒿素呢？我给出了一种能自圆其说的可能性：一万六千年前，当人类祖先跨越冰封的白令海峡，踏上美洲大陆时，包括青蒿在内的许多动植物，也随之迁徙而来。这些古老的青蒿，当时已经含有青蒿素了，但由于全新的环境，青蒿素的含量在漫长的繁殖演化中逐渐降低，但并没有完全消失。