Adv Sci：我国学者揭示尼古丁抗衰老的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，吸烟有害健康，长期吸烟会增加患癌、代谢综合征以及过早死亡的风险。然而，流行病学数据表明，吸烟与某些疾病的风险降低有关（包括溃疡性结肠炎、帕金森病、阿尔茨海默病的某些亚型以及 1 型糖尿病等？。这些开起来矛盾的结果表明，吸烟产生的烟雾中的主要活性物质尼古丁本身（而非烟草烟雾整体）可能具有独特且受环境影响的生物活性。

此前有研究显示，慢性低剂量尼古丁可作为NAD⁺生物发生的激活剂，增加 NAD⁺ 合成， 从而改善小鼠的糖代谢和认知功能，以及衰老相关症状。然而， 尼古丁对与衰老相关的运动和认知能力下降的影响，目前仍存在争议。

2025 年 7 月 28 日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所刘欣安、陈祖昕等人在Advanced Science期刊发表了题为：Nicotine Reprograms Aging-Related Metabolism and Protects Against Motor Decline in Mice 的研究论文【1】。

该研究为尼古丁抗衰老提供了新证据——尼古丁可重编程衰老相关代谢并保护小鼠免受运动能力下降的影响。

随着全球人口老龄化，对衰老相关功能衰退的生物学机制和治疗干预措施的研究日益深入。衰老是一个复杂的、多因素的过程，其特征是全身性生理恶化，包括代谢失调、活动能力降低，以及细胞间通讯中断和能量代谢受损等标志性特征。虽然这些表现表现出器官特异性，但它们的相互联系强调了衰老的系统性本质。

值得注意的是，活动能力、认知功能和精神健康是健康老龄化的关键决定因素；然而，身体活动能力的下降（虚弱的一个关键组成部分）严重损害了代谢健康。尽管如此，阐明它们与全身代谢相互作用的综合模型仍然很少。

近期衰老研究的进展采用了多维度组学和基于机器学习的方法来描绘生物衰老的轨迹。这些研究揭示了不同组织间能量代谢、线粒体效率、氧化还原平衡以及营养信号网络的协同变化。在衰老的代谢特征中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平的下降会损害细胞能量稳态和基因组完整性，而其恢复则可以缓解与年龄相关的衰退。同样，鞘脂代谢途径失调（以神经酰胺蓄积为标志）会导致衰老过程中的肌肉减少症和运动功能障碍。这些突显了代谢是健康老龄化的一个治疗信号轴。尽管这些代谢因素共同构成了新的抗衰老策略的基础，但环境变量（例如尼古丁）对衰老轨迹的影响仍不明确。

全球烟草流行仍是一项重大的公共卫生威胁，烟草中的主要活性化合物尼古丁（nicotine）对衰老以及年龄相关疾病有着矛盾的影响——

一方面，长期吸烟会增加患癌、代谢综合征以及过早死亡的风险；另一方面，流行病学数据表明，吸烟与某些疾病之间存在保护性关联，例如溃疡性结肠炎、帕金森病、阿尔茨海默病的某些亚型以及 1 型糖尿病。这些不同的结果表明，尼古丁本身（而非烟草烟雾整体）可能具有独特且受环境影响的生物活性。

2023 年 2 月，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所李翔团队在Nature子刊Nature Communications上发表了题为：Nicotine rebalances NAD⁺ homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究论文【2】。

该研究发现，慢性低剂量尼古丁可作为NAD⁺生物发生的激活剂，通过激活 NAD⁺ 补救途径的关键限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT） ，显著改善 NAMPT 活性、增加 NAD⁺ 合成，从而改善小鼠的糖代谢和认知功能，以及衰老相关症状。 这些发现拓展了尼古丁的应用，也为抗衰老提供新的靶点和方法。

尼古丁的这些有益效果出现在显著低于吸烟所接触的尼古丁浓度下，这凸显了针对尼古丁剂量和持续时间进行进一步研究的必要性。

与此同时，肠道微生物群已被公认为全身生理的关键调节因素，它整合了代谢、免疫和神经功能。衰老会显著改变微生物组成，表现为有益共生菌减少，而促炎或机会致病菌增多。相比之下，健康老龄化（例如百岁老人）通常与丁酸盐产生菌的保留或增加有关，这些菌株有助于维持代谢平衡。尼古丁会对肠道微生物群产生影响，其具体影响因条件不同而有所差异，这凸显了对尼古丁与肠道微生物群相互作用进行具体情境分析的必要性。

在这项研究中，研究团队系统地探究了口服尼古丁对小鼠衰老的长期影响，在低（0.25 克/升）和高（0.5 克/升）尼古丁暴露条件下，分别于 14、18、22 和 24 月龄时评估了认知、精神和运动功能。对 24 个月大的老年小鼠进行了代谢组学分析，分析对象包括肝脏、白色脂肪组织、胰腺、肌肉等关键代谢器官以及血浆。

为了模拟自愿摄入尼古丁的情况同时将不良影响降至最低，研究团队将尼古丁（因其苦味和低 pH 值而闻名）与人工甜味剂糖精钠联合使用。该研究还采用了行为-代谢组年龄（BMAge）评分系统，将行为表型与代谢特征相结合，对尼古丁对全身衰老的影响进行了综合评估。

研究团队观察到，小鼠在 22 个月的时间里口服尼古丁，其运动能力岁时间的下降有所减缓，且主要与代谢相关的外周器官未出现病理改变，免疫系统也未出现功能障碍。对 24 个月大的老年小鼠进行多器官代谢组学分析和网络分析，发现了与糖脂代谢和能量稳态相关的尼古丁反应通路。

通过基于系列表达挖掘器的纵向分析进行的动态肠道微生物群谱分析表明，尼古丁的摄入维持了微生物群的组成，并改变了与鞘脂途径相关的微生物来源的代谢物，而鞘脂途径已知可调节年龄相关肌肉功能障碍和肌少症。

长期口服尼古丁治疗可减轻小鼠年龄相关性运动功能衰退

在老年小鼠和 C2C12 细胞中的实验分析证实，尼古丁通过调控鞘脂周转，尤其是通过鞘磷脂合酶和中性鞘磷脂酶，来增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的可用性和能量代谢。这些代谢适应与神经酰胺积累减少以及运动功能改善相关。行为-代谢组年龄（BMAge）评分证实，尼古丁治疗的小鼠具有生物学上更年轻的表型。

口服尼古丁后老年小鼠鞘脂代谢及相关通路的调控

这些发现共同表明，终生口服尼古丁摄入通过调控全身鞘脂稳态来重编程衰老相关代谢，从而增强对年龄相关运动能力下降的抵抗力。

论文链接：

1. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415311

2. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8