Immunity | 人体记忆T细胞衰老的秘密

撰文 | 格格

人体免疫系统通过产生记忆T细胞来对抗感染和疾病，并维持长期保护。记忆T细胞分为循环效应记忆 (TEM) 和组织驻留 (TRM) 两种类型，分别存在于血液和组织中【1】。随着年龄增长，人体的免疫功能逐渐下降，其中一个重要原因就是记忆T细胞的衰老。记忆T细胞衰老的特征包括增殖能力下降、功能活性降低、表观遗传修饰改变等【2，3】。这些变化导致记忆T 细胞无法有效地应对新的感染，从而增加了感染的风险。此外，衰老的记忆T细胞还可能与自身免疫性疾病和癌症等疾病的发生发展有关。尽管记忆T细胞的衰老与免疫功能下降之间的关系已得到广泛认可，但关于记忆T细胞在不同组织中的寿命和衰老特征，以及组织环境对衰老的影响，目前仍存在许多未知。例如，循环记忆T细胞和驻留记忆T细胞的寿命是否存在差异？不同组织环境是否会对记忆T细胞的衰老产生不同的影响？这些问题都需要进一步的研究来解答。

近日， 来自美国哥伦比亚大学的Donna L. Farber研究团队在Immunity杂志发表 了文章Asynchronous aging and turnover of human circulating and tissue-resident memory T cells across sites，该研究揭示了记忆T细胞在组织和亚群上的异步衰老现象，以及驻留状态对记忆T细胞衰老的保护作用。

随着年龄增长，人体某些淋巴组织（如脾脏和淋巴结）出现结构变化，包括纤维化增加、血管重塑和细胞密度降低。然而，尽管存在这些变化，淋巴组织中的T细胞密度保持稳定，表明淋巴组织的免疫功能通过细胞稳态得以维持。研究人员首先分析了来自138位不同年龄器官捐赠者的不同组织样本，发现，随着年龄增长，CD8 + T细胞的亚群组成发生显著变化。在所有检测的部位（血液、淋巴结、粘膜组织）中，初始CD8 + T细胞的数量减少，而效应记忆T细胞(TEM) 和终末效应T细胞(TEMRA) 的数量增加。相反，CD4 + T细胞的亚群组成变化较小，记忆T细胞的频率在大多数部位保持稳定，但粘膜组织中驻留记忆T细胞(TRM) 和中央记忆T细胞(TCM) 的频率增加。

研究人员使用两种方法估算T细胞的平均寿命：放射性碳 ( 14 C) 追溯和基于Ki67表达的细胞周转率。结果显示，血液、黏膜部位和淋巴结中T细胞的寿命大约为1-2 年，而脾脏中 T细胞的寿命更长，为3-10年。这表明脾脏可能是一个储存长寿记忆T细胞的场所。此外，TRM细胞在肺和肠道中的寿命相似，这与肺和肠道移植后供体TRM细胞的持久存在相一致。研究人员评估了TRM核心标志物的表达，包括整合素CD103和CD49a、趋化因子受体CXCR6、以及抑制性分子PD-1和CD101。结果表明，这些核心标志物的表达在所有组织中都保持稳定，即使在粘膜组织中也是如此。

研究人员检测了与T细胞免疫衰老相关的标志物，包括CD57、KLRG1和CD244。结果显示，CD8 + T细胞在血液、脾脏和肺部中CD57和KLRG1的表达频率高于肠道和淋巴结。CD57、KLRG1和CD244在血液和淋巴组织 (脾脏、淋巴结和淋巴结) 中CD8 + T细胞上的表达随着年龄的增长而增加，但在黏膜部位 (肺部和肠道) 中没有增加。此外，CD57和 KLRG1的表达在循环TEMRA和TEM细胞中最高，在CD69 + CD103 + TRM细胞中最低，在 CD69 + CD103 - TRM细胞中居中。

接着研究人员使用全基因组亚硫酸氢盐测序 (WGBS) 检测了T细胞的DNA甲基化模式。结果表明，与TEM细胞相比，TRM细胞表现出更多与年龄相关的DNA甲基化变化。此外，TRM细胞的表观遗传修饰与基因沉默和转录抑制相关，而TEM细胞的表观遗传修饰则与细胞迁移、激活和分化相关。

最后，研究人员通过RNA-seq分析了与年龄相关的基因表达变化。结果表明，MLN和粘膜组织中TEM和TRM细胞中与年龄相关的差异表达基因 (DEG) 数量更多。此外，TEM细胞中与细胞周期控制和伤口愈合相关的基因表达增加，而脾脏中的TRM细胞中与T细胞功能和信号传导相关的基因表达减少。

图1 人体记忆T细胞的衰老特征

总之，这项研究揭示了人类记忆T细胞在不同组织中的衰老差异，并强调了组织驻留记忆 T 细胞在维持免疫记忆和防止免疫衰老中的重要作用。这些发现为开发针对衰老相关免疫功能障碍的治疗策略提供了新的见解。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.001

制版人： 十一

参考文献

1. Kumar, B.V., Connors, T.J., and Farber, D.L. (2018). Human T cell development, localization, and function throughout life.Immunity48 , 202–213 .

2. Brenchley, J.M., Karandikar, N.J., Betts, M.R., Ambrozak, D.R., Hill, B.J., Crotty, L.E., Casazza, J.P., Kuruppu, J., Migueles, S.A., Connors, M., et al. (2003). Expression of CD57 defines replicative senescence and antigeninduced apoptotic death of CD8+ T cells.Blood101, 2711-2720.

3. Kumar, B.V., Connors, T.J., and Farber, D.L. (2018). Human T cell development, localization, and function throughout life.Immunity48 , 202–213 .

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