西湖大学发表最新Cell子刊论文

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的恶性肿瘤之一，其成功治疗仍极具挑战性。传统的干预措施，例如手术、放疗和化疗，仅能取得部分疗效。胶质母细胞瘤具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），以抗肿瘤淋巴细胞浸润稀少为特征，这限制免疫检查点阻断（ICB）疗法的效果。

溶瘤病毒（Oncolytic virus）能够诱导肿瘤细胞裂解并改变肿瘤微环境，通过病毒暴露、潜在肿瘤抗原以及肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD）来刺激免疫细胞，这使其成为治疗胶质母细胞瘤的一种很有前景的方法。已有多项早期临床试验证明溶瘤病毒对胶质母细胞瘤具有治疗潜力。然而，仍有相当数量的患者对溶瘤病毒疗法无反应，这表明存在尚未被识别的限制因素，抑制了溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤治疗中的最佳疗效。

2025 年 7 月 30 日，西湖大学谢琦研究员、中国医学科学院北京协和医学院王辰院士、上海交通大学蔡宇伽研究员等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：BRD9 inhibition overcomes oncolytic virus therapy resistance in glioblastoma 的研究论文。

该研究通过全基因组 CRISPR 筛选，发现BRD9是肿瘤对溶瘤病毒疗法耐药的关键调控因子，抑制 BRD9 可克服胶质母细胞瘤对溶瘤病毒疗法的耐药性。

在此，通过全基因组范围的 CRISPR-Cas9 敲除筛选，我们发现非典型 BAF（ncBAF）复合物是决定肿瘤对溶瘤病毒耐药性的关键内在因素。

针对非经典型 BAF 特异性亚基含溴结构域蛋白 9（BRD9）的基因或药物靶向治疗增强了溶瘤病毒的复制和抗肿瘤效果，这表明溶瘤病毒与 BRD9 抑制剂联合治疗具有潜在的治疗价值。

胶质母细胞瘤（GBM）患者的长期存活仍具挑战性，这促使了诸如溶瘤病毒疗法等新型疗法的发展。尽管溶瘤病毒在治疗胶质母细胞瘤的临床试验中显示出希望，但许多患者对这种疗法没有响应。

在这项最新研究中，研究团队通过全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，发现并确定了非典型 BRG1/BRM 相关因子（ncBAF）复合物是决定肿瘤对溶瘤病毒耐药性的关键内在因素。药理学抑制或敲除 ncBAF 特异性亚基 BRD9，显著增强了溶瘤单纯疱疹病毒 1 型（oHSV1）的复制和溶瘤效果，并增强了抗肿瘤免疫。

从机制上来说，BRD9 与 RELA 结合，并增强下游抗病毒基因的表达。值得注意的是，在各种胶质母细胞瘤模型中，应用BRD9 抑制剂（IBRD9）显著增强了 oHSV1 的溶瘤活性。此外，在 oHSV1 的临床试验中，BRD9 水平降低与治疗效果改善显著相关。

该研究的核心发现：

• CRISPR 筛选发现 BRD9 是肿瘤对 oHSV1 耐药的关键调控因子；

• BRD9 抑制可增强 oHSV1 治疗的免疫原性细胞死亡和抗肿瘤活性；

• BRD9 与 RELA 协同作用以调控抗病毒基因的表达；

• BRD9 是预测 oHSV1 治疗临床结局的潜在生物标志物

总的来说，这些发现表明，BRD9 是克服胶质母细胞瘤对 oHSV1 耐药性的极具吸引力的靶点。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00331-3