Nature | 肠道微生物代谢物ImP通过I1R–mTOR轴促进动脉粥样硬化

撰文 | 阿童木

心血管疾病（CVD）是全球一大死亡原因，每年夺走超过1800万人的生命，而 动脉粥样硬化 则是其最核心的病理基础【1】。尽管预防与治疗策略不断进步，CVD的发病率和死亡率仍未有效遏制，亟需开发更早期、更精准的干预手段。

动脉粥样硬化是一种由多因素驱动的慢性炎症性疾病，受脂质代谢紊乱、免疫系统失衡及环境因素等共同调影响【2】。目前主流风险评估工具如 Framingham 与 SCORE 系统虽在临床中被广泛采用，但在识别早期高风险人群方面仍存在盲区。同时，部分患者即便接受了标准的降脂和抗炎治疗，仍面临显著的心血管残余风险，提示 现有治疗靶点并不全面 。

近年来，肠道微生物与宿主代谢之间的相互作用被认为在动脉粥样硬化的发生和进展中发挥关键作用【3】。研究发现，肠道菌群可通过生成特定代谢产物，如三甲胺N-氧化物（TMAO），调控宿主的代谢状态、免疫反应和炎症水平，从而影响动脉粥样硬化的发展【4】。然而，迄今为止，大部分研究聚焦于疾病中晚期，已知的相关代谢物数量有限，且多与中晚期阶段相关。对早期动脉粥样硬化特异性代谢谱的系统解析仍属空白，限制了相关生物标志物和治疗靶点的开发。因此，识别能够反映早期血管炎症活动的微生物源代谢物，可能为CVD的早期诊断与精准干预提供新策略。

2025年7月16日，西班牙卡洛斯三世国家心血管研究中心（CNIC） David Sancho 实验室等在

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Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis

在小鼠模型中，研究者通过对易患动脉粥样硬化的 Apoe −/− 小鼠施加高胆固醇（ HC ）饮食并结合抗生素处理，系统筛选了肠道微生物依赖的代谢产物。实验发现， HC 饮食可显著诱导动脉粥样硬化，而在 HC 饮食中补充胆碱（ HC/HC ）并联合抗生素处理则可部分抵消该效应。非靶向代谢组学分析显示，饮食结构与抗生素的干预显著改变了血浆代谢物谱与肠道微生态。进一步分析筛选后确认， ImP 是在 HC 饮食条件下与肠道菌群变化和动脉粥样硬化最显著相关的代谢物之一 。

作者接着评估了血浆ImP浓度在人群水平上是否同样与动脉粥样硬化存在关联。大型前瞻性人群队列实验表明， 血浆ImP水平在存在亚临床动脉粥样硬化者中显著升高 。此外，ImP与不良心代谢特征（如高血糖、炎症标志物升高、肥胖）呈正相关，与地中海饮食等健康饮食模式呈负相关，并与特定微生物属（如Veillonella）丰度密切相关。在PESA队列中，ImP在FDG-PET成像检测为阳性的代谢活跃性动脉粥样硬化（FDG+）个体中显著升高，特别是在骨髓激活与系统性炎症的亚组。这提示ImP或可作为早期且活跃性动脉粥样硬化的潜在生物标志物。

进一步在易患动脉粥样硬化的 Ldlr −/− 与 Apoe −/− 小鼠中添加ImP，可在普通饮食条件下诱发动脉粥样硬化，且不伴随血脂或血糖的变化。在 Apoe −/− 模型中， ImP 诱导斑块形成、促炎性单核细胞（ Ly6Chi ）扩增以及 TH1 与 TH17 免疫反应，而在缺乏 T 与 B 细胞的骨髓移植小鼠中， ImP 的致病效应被明显削弱，提示 ImP是易患动脉粥样硬化小鼠中动脉粥样硬化的新病因因子，且依赖适应性免疫系统的参与 。

作者对主动脉进行了单细胞转录组测序，发现ImP处理诱导巨噬细胞、成纤维细胞及内皮细胞中炎症相关基因集上调，尤其是mTOR通路显著激活。通过转录组、磷酸蛋白组学以及免疫组化分析，进一步证明ImP通过激活mTOR信号促进免疫细胞活化。雷帕霉素处理或在髓系细胞中敲除mTOR调控因子Raptor可显著抑制ImP诱导的炎症反应及病灶形成，确认 ImP依赖mTOR通路驱动髓系炎症以促进动脉粥样硬化 。

此外，ImP通过其咪唑环结构作用于Imidazoline-1 receptor（I1R，即Nischarin），诱导BMDMs和MEFs中TNF产生和mTOR信号激活。这一效应被I1R特异性拮抗剂AGN192403及Nisch siRNA显著抑制。髓系细胞特异性Nisch缺失小鼠（Lyz2ΔNisch）中 ImP 诱导的动脉粥样硬化被抑制，进一步证明 ImP诱导的动脉粥样硬化依赖于I1R的表达与功能 。

在 Apoe −/− 小鼠中施加 AGN192403 可显著抑制 ImP 诱导的病灶形成、免疫细胞浸润与炎症因子分泌，并改善主动脉 TH1/Treg 比例和斑块中促炎细胞的浸润情况，同时不影响血浆胆固醇或 ImP 浓度，提示 抑制ImP产生的效应并非源于脂质水平变化，而是源于特异性免疫途径干预 。此外，作者在小鼠中模拟了“二级干预”场景，即在高胆固醇饮食8周的后4周添食AGN192403，处理后可显著延缓或逆转动脉粥样硬化进展，降低斑块复杂度、坏死核心面积及细胞凋亡指标（如caspase-3）。因此， AGN192403 通过抑制 ImP–I1R 轴，阻断免疫细胞激活相关的动脉粥样硬化。

综上所述， 本研究系统揭示了肠道菌群产物Imidazole propionate（ImP）在动脉粥样硬化早期阶段的致病作用，明确其通过髓系细胞的I1R–mTOR轴激活促炎反应，驱动免疫介导的血管损伤。ImP在无血脂升高的条件下即可诱发病变，并在人群中与亚临床活跃性动脉粥样硬化显著相关，具有生物标志物与治疗靶点的双重潜力。此外，I1R抑制剂AGN192403在多个模型中表现出良好疗效，预示着未来可以通过干预“肠道微生物–免疫”轴实现更精准的心血管疾病管理 。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09263-w

制版人： 十一

参考文献

1. Libby, P. The changing landscape of atherosclerosis.Nature592, 524–533 (2021).

2. Brandts, J. & Ray, K. K. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease.Nat. Rev. Cardiol. 20, 600–616 (2023).

3. Chakaroun, R. M., Olsson, L. M. & Bäckhed, F. The potential of tailoring the gut microbiome to prevent and treat cardiometabolic disease.Nat. Rev. Cardiol.20, 217–235 (2023).

4. Witkowski, M., Weeks, T. L. & Hazen, S. L. Gut microbiota and cardiovascular disease.Circ. Res.127, 553–570 (2020).

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