“断崖式衰老”真的存在吗？

参考消息网8月1日报道 英国《新科学家》周刊网站7月7日刊登文章，标题是《快速衰老正在引起对我们如何变老的全面反思》，作者是格雷厄姆·劳顿。编译如下：

马娅·奥莱卡的朋友在40岁左右时突然发现，自己的酒量不行了。以前她可以轻而易举应付的酒量现在却会让她醉得一塌糊涂。宿醉的情况也变得更加严重。

作为德国耶拿莱布尼茨老龄化研究所-弗里茨·李普曼研究所的研究员，奥莱卡认为，自己知道其中的原因。她说，在这个年龄段，许多人会经历快速衰老，代谢酒精的能力也会发生改变。不幸的是，这还不是全部。这种突然的衰老体现在剧烈的分子变化上，伴随着肌肉损耗和皮肤衰退的加速。免疫细胞迅速死亡，患心血管疾病和死亡的风险也大幅增加。研究还表明，这种衰老高峰会在60到80岁之间再次出现。

衰老并非渐进过程

事实证明，衰老可能并非我们想象中那样，从青春的巅峰稳步下滑。“许多当代对衰老的定义都将其描述为一个渐进的线性过程，”奥莱卡说，“我们必须抛弃这种假设。”

相反，它可能更像激流勇进：漫长的平静期突然被剧烈的湍流打断，在木筏上留下洞，最终沉没。这一令人惊讶的发现尚处于早期阶段，但它可能具有深远的影响——不仅有助于加深我们对衰老的理解，也有助于我们在减缓衰老方面的努力。

衰老分期到来的第一个迹象来自对“蓝精灵”的研究——不是那些小小的蓝色卡通人物，而是小小的蓝色果蝇。

2011年，当时就职于法国国家卫生和医学研究所的米夏埃尔·雷拉发现，黑腹果蝇在其自然寿命即将结束时会进入一个独特的阶段。给果蝇喂食蓝色染料——最初是为了测量它们的食物摄入量——结果它们变成了蓝色，因此得名“蓝精灵”。但果蝇只有在达到一定年龄后才会变蓝：老年果蝇的肠胃有渗漏，因此当它们摄入染料时，染料会渗入体腔，使它们变成蓝色。

这种蓝色状态以及导致这种状态的肠道通透性是果蝇即将死亡的可靠指标——而且它们很快就会死亡。果蝇进入“蓝精灵”状态的速度非常快：前一天它们还好好的，第二天就变成蓝色，不久之后就死了。

“蓝精灵”状态还具有一些典型的衰老迹象，包括活动和能量储存减少。雷拉（现就职于巴黎雅克·莫诺研究所）因此提出，果蝇的衰老过程表现为两个不同阶段：在成年期的大部分时间里，果蝇的衰老过程是缓慢进行的，然后突然进入更加衰弱的状态。这可能是因为果蝇能够长时间承受分子损伤的积累，但最终会达到无法承受的阈值。

此后，这种变蓝的现象也在其他生物体中被观察到，包括线虫和斑马鱼，表明这种现象所指示的肠道通透性是衰老的一个常见特征。

人类也有“衰老临界点”

幸运的是，人类在接近死亡时不会变蓝。但在过去几年中，越来越多的证据表明，我们和果蝇一样，也会经历类似的快速衰老过程，这可能是出于类似的原因。

例如，2022年，位于英国欣克斯顿的惠康基金会桑格研究所的一个团队发现，在70岁左右，人体制造新血细胞的能力会发生重大而迅速的转变。在此之前，大多数人拥有2万到20万个强大而稳定的造血干细胞群，能够产生新的红细胞、白细胞和血小板。但70岁之后，造血干细胞数量急剧下降，大多数新血细胞仅由数百甚至数十个干细胞产生。这大大增加了贫血和其他以血细胞减少为特征的疾病的风险，以及免疫系统功能障碍、组织再生能力差和血癌——所有这些都会增加死亡风险，并且已知这些风险在70岁以上的人群中会突然激增。

造成这种突然崩溃的原因似乎是，大多数造血干细胞最终会因其生命周期中积累的分子损伤而死亡。奥莱卡在莱布尼茨老龄化研究所的同事史蒂夫·霍夫曼认为，这是一个典型的临界点，即一个系统在长期缓慢积累的压力之后，会突然从一种平衡状态转变为另一种平衡状态，而且这种转变通常是不可逆的。

这个概念在物理学、生态学和气候科学中很常见，但奥莱卡和霍夫曼希望将其谨慎地引入衰老研究。“这是一个棘手的术语，因为临界点没有严格的科学定义，而且不同领域的使用方式也不同。”奥莱卡说，“但我认为，它非常适合用来表达跨越某个阈值后发生突变的一般概念。”

变化存在阶段性

奥莱卡和霍夫曼的想法是基于越来越多的证据，这些证据表明，在人体的多个区域和系统中，当关键的生物学极限被突破后，衰老过程会被放大。研究人员已经发现了其他类似的临界点，其中许多发生在大致相同的年龄段。

在2011年的一项研究中，斯坦福大学的托尼·怀斯-科雷领导的一个团队将一只老年鼠和一只年轻鼠的循环系统连接起来，发现这一过程使老年鼠恢复活力，而使年轻鼠衰老。他们的发现表明，血液——或者更确切地说，血液的液体部分，血浆——含有衰老的关键调节因子。

为了探究其中的奥秘，研究人员追踪了血浆中的蛋白质在人类衰老过程中的变化。在2019年发表的一项研究中，他们采集了4263名年龄在18至95岁之间的人的血液，并测量了血浆中2925种蛋白质的水平。

他们惊讶地发现参与者可以分为四组：34岁以下、34至60岁、61至78岁和78岁以上。每组中的蛋白质谱都非常相似，但在34岁、60岁和78岁时，蛋白质谱突然发生变化，一些蛋白质的水平急剧上升，而另一些则急剧下降。此外，一些在老年群体中富集的蛋白质已知与心血管疾病和阿尔茨海默病有关。研究人员还发现了一种与唐氏综合征相关的蛋白质的富集。所有参与者均未患唐氏综合征，但该综合征的一个后果是加速衰老。他们的结论是，人类似乎会在34岁、60岁和78岁左右经历三次快速衰老临界点。

斯坦福大学的迈克尔·斯奈德领导的研究小组进行了更深入的研究，研究对象为108名年龄在25至75岁之间的人，他们研究了这些人的多项身体指标。研究人员发现，已知的衰老标志分子在两个短暂的窗口期急剧上升，第一次是在40岁出头到45岁之间，第二次是在60岁左右。两次上升都包括与心血管疾病风险增加、脂质代谢功能障碍、肌肉稳定性下降以及皮肤完整性受损相关的分子，使皮肤更容易受到损伤和感染。但这两次上升也各有特点。第一次上升伴随有效代谢咖啡因和酒精能力的下降，这解释了中年宿醉问题。第二次峰值暗示着肾功能和免疫系统功能的急剧下降。

“我们发现，大多数物质的变化并非呈线性。”斯奈德说。在数千个分子中，只有6.6%随年龄的增长而变化，而81%则呈非线性变化。

有迹象表明，个体器官和系统也会分阶段衰老。例如，2020年，德国的研究人员对21至76岁女性的皮肤样本进行了分子谱分析。他们发现，老年女性的皮肤含有更多的衰老分子标记，这并不令人意外。但从年轻到衰老的皮肤之旅并非稳步发展，临界点分别在30岁、50岁和65岁左右，由此可将皮肤衰老分为四个不同的阶段。在大脑血浆蛋白质组中，研究人员发现了临界点，分别在57岁、70岁和78岁，这与衰老生物标志物的增加相吻合。一些关键的免疫系统细胞，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，在40岁和65岁左右会经历两次衰退和衰老，这可能是导致免疫功能减弱（衰老的标志）的原因之一。

衰老节奏或可调节

这些临界点或许也能解释一些迄今为止与年龄相关的疾病和死亡的发生模式。据斯奈德说，我们已经知道某些与年龄相关的疾病的发病率呈现出阶跃式变化。例如，患心血管疾病的风险在40岁时从16%上升到40%，然后在59岁之前基本保持平稳。60岁时，风险跃升至约75%，80岁后再次升至约85%。同样，神经退行性疾病帕金森病和阿尔茨海默病的发病率在40岁左右开始缓慢上升，然后在65岁左右再次急剧上升。

如果将所有衰老的临界点合并起来——同时将一些异常值，例如皮肤老化，也考虑在内——似乎一旦我们成年，我们的生命就会大致分为几个持续约20年的阶段。“我认为我们需要更多数据，但据我所知，人类最重要的转变阶段分别在40岁左右、60岁左右和80岁左右。”奥莱卡说道。

你可能会说我们凭直觉就能知道这一点——我们通常将这些阶段称为青年期、中年早期、中年晚期和老年期。但研究表明，这些非正式的标签是具有独特生物学特征的真正生命阶段。

那么，是什么导致了这些突然的转变？根据奥莱卡和霍夫曼的说法，可能是累积的分子损伤最终超过了身体的应对能力，这与果蝇的情况类似。我们的自然修复系统可以缓冲这些分子变化到一定程度，但随后就会不堪重负或精疲力竭，导致系统陷入新的状态。目前这还只是假设，但一些可能的缓冲机制包括DNA修复、抗氧化剂以及确保蛋白质正确折叠的分子“伴侣”。研究人员表示，这还可能引发多米诺骨牌效应，即跨越一个临界点会推动另一个临界点的到来。

斯奈德怀疑，40岁左右的转变部分归因于生活方式的改变。“我猜人们运动量减少，久坐时间增加，而且饮食可能也变得不那么规律，”他说，“而这些变化在他们40岁出头时就会显现出来。”

这就带来了希望：通过饮食、运动以及或许有一天，一种暂时被称为“抗转变剂”的新型药物，我们就可以延缓临界点的到来。（编译/王笛青）