Cell Rep丨张琰青团队解析人 OAT1、OAT4 结构及其与底物结合时的结构

在临床中，联合用药较为常见，而其中一些药物的使用可能会抑制 这些药物转运蛋白 的功能，从而导致药物过多地暴露于血液中，引发 疾病严重者或导致死亡 。 F DA 和 EMA 推荐体外测试用于评估 OATP1B1 ， OAT1 和 OCT2 参与的潜在药物 - 药物相互作用 (drug-drug interaction, DDI) 。 2022 年，张琰青团队首次解析肝脏药物清除相关人源 O ATP1B1 的多药物底物结合 及 多构象状态，为药物研发和联合用药提供重要结构基础【1】。 继解析 OATP1B1 的结构后， 该团队 继续对 有机阴离子转运蛋白（ OAT ） 进行了 系统 研究 。 OAT1 对 肾脏 有机阴离子药物及其代谢物的转运至关重要，而 OAT4 则促进肾脏和胎盘的吸收过程。

近日，复旦大学生物医学研究院张琰青团队在Cell Reports发表题为Structural insights into humanpolyspecificorganic anion transporters OAT1 and OAT4的研究论文。

OAT1 作为一种多特异性有机阴离子转运体， 负责 肾脏 内源性代谢废物排泄以及多种药物（包括抗痛风药、抗生素、抗病毒药物和抗癌药物）的转运。 OAT1 功能的改变可能会对 肾脏 内药物代谢的药代动力学、药效学及药物之间的相互作用产生影响。 而 OAT4 主要定位于肾脏和胎盘，在胎盘中负责 硫酸 脱氢表雄酮 （ DHEAS ） 的转运 。

该研究利用冷冻电镜技术，成功解析了人源OAT1（hOAT1）在无配体状态以及与四种药物（ 诊断剂对氨基马尿酸 、 抗痛风药物丙磺舒 、 抗生素头孢唑林 和 抗病毒药物阿德福韦 ）结合的高分辨率结构，同时获得了人源OAT4（hOAT4）在无配体状态以及结合硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)的高分辨率结构。

OAT1 （ SLC22A6 ）主要存在于肾脏近端小管细胞的基底外侧膜上，它对于清除血液中的代谢物和药物至关重要 。 研究显示， OAT1 的配体结合口袋具有显著的正电特征， 研究中的配体位于同一口袋中。 OAT1 采用独特的 “ 芳香夹 - 电荷调控 ” 机制：由 Y230 和 F438 组成的芳香族氨基酸对形成 “ 分子夹 ” ，负 责固定配体的疏水核心；而 极性 残基则通过静电作用精准调控配体取向。这种精巧的双重识别机制解释了 OAT1 为何能转运结构迥异的多种药物。值得一提的是，与其他配体在 OAT1 中呈现单一结合取向不同，分子动力学模拟揭示 PAH 在结合口袋中存在两种可能的结合构象。为理解 OAT1 的多底物转运提供了新的视角（图1）。

图 1. OAT1 的功能和结构。

OAT4 （ SLC22A11 ） 是 SLC22 家族的另一个关键成员，位于肾脏和胎盘合体滋养层细胞的基底膜。它主要参与有机阴离子（包括尿酸）的重吸收，以及胎儿衍生的类固醇 类分子 （例如 硫酸 脱氢表雄酮 (DHEAS) ）的 转运。 本研究首次在原子分辨率水平揭示了 OAT4 与 DHEAS 的特异性结合机制（图2）。与 OAT1 的平面结合模式形成鲜明对比， DHEAS 分子呈现独特的垂直于细胞膜方向的结合构象。这种独特的结合模式为理解 OAT4 的 功能 提供了重要的结构基础 。

图 2 . 人源 OAT4 的无配体和 DHEAS 结合状态下的结构测定 。

复旦大学生物医学研究院博士研究生 张微 、 硕士 研究生 储友福 、 博士研究生 闪紫阳 ，香港中文大学 （ 深圳 ） 博士后刘慧慧为本文的共同第一作者。复旦大学生物医学研究院张琰青研究员为本文的通讯作者。

课题组综合运用冷冻聚焦离子束加工技术（ cryo-FIB milling ） , 原位冷冻电子断层扫描 （ cryo-ET ） 、生物化学、单颗粒冷冻电镜技术、人工智能等多元技术手段，致力于 揭示 细胞或组织原位重要蛋白复合体的工作机制。课题组广泛招纳具有相关背景的博士后， 欢迎 加入 团队 ，开启你的科学探索之旅！

制版人：十一

参考文献

1. Shan, Z., et al., Cryo-EM structures of human organic anion transporting polypeptide OATP1B1.Cell Res, 2023. 33 (12): p. 940-951.

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