暨南大学吴涛/袁尚富团队 Green Chem.: 单电子转移/氢原子转移协同机制实现苄基硫代酯的绿色合成

导读

近日，暨南大学吴涛/袁尚富团队利用金属硫族团簇催化剂的单电子转移（SET）和多金属氧酸盐催化剂的氢原子转移（HAT）协同催化策略，实现了从低廉原料（元素硫、苄氯和醛）出发绿色合成苄基硫代酯。该催化体系融合了酰基硫自由基和苄基硫自由基参与的双重偶联途径，可兼容广泛的苄基氯和芳基/烷基醛衍生物，展现出原子和步骤经济性的合成优势。相关研究成果发表在Green Chemistry。

正文

苄基硫代酯是硫酯的一种特殊亚类，普遍存在于食品、化妆品和药品中。它们作为多功能平台分子，广泛应用于各种化学转化，如酰基转移、天然化学连接和偶联反应。其中，苄基硫代酯可以作为合成生物活性分子（如牛磺酸衍生物）的重要中间体，含苄基硫代酯砌块的生化试剂在蛇毒抑制和蛋白酶比色测定中也显示出应用潜力（图1A）。但苄基硫代酯的传统合成方法，通常存在需要有毒硫源、高温等恶劣条件、复杂操作或产量低等问题，面临安全性和可持续性的挑战（图1B）。

受Wu等以醛、烯烃和S8为原料制备硫酯的工作启发（JACS,2023, 145, 5846-5854），作者提出利用SET和HAT途径分别用于苄基氯化物和醛的活化，实现从廉价易获取的原料（醛、苄氯和硫粉）绿色合成苄基硫代酯的方案。具体来说，该方案利用十钨酸四丁基铵（TBADT）通过HAT过程活化醛基底物中C(sp2)-H键形成酰基自由基，金属硫族团簇T4-CdCu通过SET机制激活苄基氯化物生成苄基自由基，两种自由基均可进攻S8而发生后续自由基交叉偶联过程，促进苄基硫代酯的形成（设计示意图如图1C所示）。该温和的光诱导三组分偶联反应具有多项优点，包括底物范围广、过程简单、产率高以及优异的原子经济性和步骤经济性。机理研究表明，苄基自由基和酰基自由基均参与了惰性的S8分解过程。

图1 (A)生物活性化合物中的苄基硫代酯砌块。(B)苄基硫代酯的前期合成路径。(C)本工作：利用单质硫、苄氯和醛借助SET/HAT协同策略合成苄基硫代酯。

作者首先选用单质硫作为硫源，与苯甲醛和氯化苄开展模型反应，成功合成了苄基硫代酯产物（95%产率）。经过系列条件优化（图2），最佳反应条件确定为：在N₂氛围下，以T4-CdCu（0.3 mmol%）和TBADT（3 mmol%）为光催化剂，LiBr为分散剂，MeCN为溶剂，使用6 W、365 nm的LED灯照射4小时。

图2条件优化。

在最佳条件下，作者分别评估了苄氯和醛的底物普适性。该反应显示出广泛的底物适用范围，以中等至优异的收率得到苄硫酯衍生物（图3）。本方案对于具有吸电子、给电子或者敏感基团等的苄氯（3a-3n）和含吡啶杂环卤化物（3o-3q）以及多环芳烃，如萘（3r）都适用。类似的，对于在芳香环上具有不同给电子（4a-4d）和拉电子官能团（4e-4h）的苯甲醛衍生物，仍以优异收率（75-97%）制得相应苄基硫酯。含各类杂环的醛基化合物（4i-4m）及脂肪醛（4n-4r）亦表现出较强适应性，以中等至较高产率制得苄基硫代酯衍生物。为验证该方案实用性，作者将其应用于天然产物的后期衍生化和生物活性分子的靶向合成，实现了系列天然产物醛（5a-5d）和药物前体（5e-5g）高效转化为相应硫酯。此外，还拓展了H2S供体（5h）和蛇毒拮抗剂（5i）的合成。

图3底物拓展。

为深入探究光催化苄基硫代酯的合成机理，开展了系列对照实验（图4）。首先，在标准催化反应条件下，加入电子捕获试剂，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ）后，未观察到目标产物3a（图4A）。同样的，加入自由基湮灭剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）后，成功检测到对应的TEMPO-苄基加合物，表明反应途径中存在苄基自由基中间体的参与（图4B）。此外，标准反应条件下，发现存在副产物二苄基二硫醚（6a）与目标产物3a共存（图4C），而利用6a代替氯化苄和硫粉（图4D），同样得到了目标产物3a。这些结果验证了苄基自由基在反应过程中被S8捕获而转变成苄基硫自由基，随后与酰基自由基结合生成最终产物。在对照实验中，用苯乙烯取代氯化苄，检验到酰基硫自由基与烯烃偶联形成的硫酯产物7a（图4E，产率75%），从而验证了酰基自由基进攻S8的反应机理（图5）。

图4机理验证实验。(A)电子捕获实验。(B)自由基俘获实验。(C)中间体捕获实验。(D)中间体验证实验。(E)对照实验。

图5可能的反应机理。

总结

本工作 开 发 了一种可持续的光催化方案， 以 单质硫、醛和苄基氯化物作为经济环保 型 原料 ， 通过SET/HAT协同催化 机制 合成 了 苄基硫 代 酯 衍生物 。该策略 利用新颖的 双 重 硫自由基的可选偶联途径展示 出 多 项 优点，包括原子 、 步骤 和 氧化还原经济 性 ，广泛的原料 范围 以及复杂天然产物后期功能化 的 适用 性。本研究 为苄基硫 代 酯 的合成 提供了一种绿色的光催化方 案 ， 也 为有机 合成 和药物 开发 中C-S键的构建开辟新的途径 。

作者简介

吴涛：暨南大学教授、博导，国家级创新领军人才，国家海外高层次青年人才，江苏省“六大人才高峰”第十五批高层次人才，江苏省杰出青年基金获得者，苏州市工业园区金鸡湖“双百人才计划”入选者，江苏省高层次创新创业人才，江苏省“创新团队计划”引进团队核心成员。已在化学和材料领域国际期刊发表论文160余篇，其中以第一作者或第一通讯作者身份在Acc. Chem. Res.、Nat. Sci. Rev.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表论文共计100余篇；论文总引用超1万次，H-index为60。主持国家自然科学基金重大研究计划重点项目、面上项目和江苏省杰出青年基金项目等课题；担任《中国化学快报》编委和中国复合材料学会矿物复合材料专业委员会委员；获得广东省科学技术一等奖；连续入选美国斯坦福大学联合爱思唯尔数据库发布的“全球前2%顶尖科学家”榜单。研究主要聚焦金属硫族纳米团簇的创制及其电/光催化性能研究，特别关注含惰性键有机分子和能源小分子的光催化转化。

袁尚富：暨南大学教授，博士生导师，主持/参与多项国家级科研项目，包括青年基金、联合基金重点支持项目（联合主持）、重大研究计划集成项目（子课题）、重大研究计划重点项目（第三位）；以第一作者或共同通讯作者在J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（5篇）、Nat. Commun.（1篇）和Coord. Chem. Rev.（1篇）等国际学术期刊上发表论文25篇，论文总数50篇，总引用3600余次。相关成果被JACS主编和Wiley期刊新闻稿（Press Release）专门评述和高度评价，入选2024 J. Mater. Chem. A新锐科学家专刊。研究兴趣主要在于原子精确金属纳米团簇的控制合成与光催化性能研究。

文献详情：

Single electron transfer/hydrogen atom transfer synergistic catalysis for green synthesis of benzyl thioesters

Hong-Tao Gao‡a, Pei-Lin Ou‡a, Hao Maa, Hao Zhanga, Lin-Mei Zhanga, Yi-Lei Xua, Yun-Zhou Guoa, De-Bo Haoa, Chao-Li Chena, Dong-Sheng Lib, Shang-Fu Yuan*a, and Tao Wu*a

Green Chemistry,2025

https://doi.org/10.1039/D5GC01733E

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