所有用靶向药的肺癌患者都要注意这个突变，是耐药的“罪魁祸首”

作者：闵

尽管有些病友知道携带MET扩增使用MET抑制剂也可有效，目前5款已在国内上市的MET抑制剂获批的适应症却主要集中在MET 外显子14跳跃突变的NSCLC患者。赛沃替尼在今年6月率先增加了一项让人意外却又预料之中的适应症——“用于联合奥希替尼治疗伴有MET扩增的接受一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者”，至于卡马替尼（INC280）在民间早就有联合奥希替尼治疗三代EGFR-TKI耐药患者的案例与经验。

这让很多的病友觉得MET抑制剂非常神秘，不但可以单独治疗，还可以和其他药物联用克服耐药。神奇的不只是MET抑制剂，还有MET基因本身，就让我们再次重新认识一下这个“调皮”的驱动基因吧。

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认识MET基因与MET突变

MET基因位于7号染色体的长臂，共有21个外显子，属于受体酪氨酸激酶家族。MET参与HGF信号通路，MET蛋白被上游HGF蛋白激活，再向下游效应分子传递信号，调控细胞的迁移和增殖。

MET基因还是非小细胞肺癌的九大驱动基因之一，NCCN指南中MET 外显子14跳跃突变（后简称“MET 14跳突”）已有专门的用药处理策略，MET扩增虽然尚无这种待遇，但长年处于推荐的新兴标志物之列。

当正常的基因序列发生异常产生变异，这就被称为“突变”，突变的形式多种多样，大致可分为点突变、融合、扩增等。“MET 外显子14跳跃突变”是一类特殊的点突变，它相当于一列高铁的第14节车厢的连接零件有缺损或者变形导致列车对接时第14节车厢前后接不上，列车的13号、15号车厢相接，整列高铁缺失了14号车厢；而“MET扩增”相当于整列车由原本的一列，复制出两列、三列或者更多。

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MET突变与初诊患者

MET作为非小细胞肺癌的驱动基因之一，当它发生上述突变时可能会介导正常细胞向肿瘤细胞的转化，推动癌症发生，即意味着有一部分非小细胞肺癌患者正是由于MET 14跳突或者MET扩增导致的发病。

约有3%-4%的肺腺癌患者携带有MET 14跳突，而非肺腺癌的其他非小细胞肺癌患者中仅约1%-2%可能携带MET 14跳突；至于MET扩增，则大致有1%-5%的非小细胞肺癌患者在初诊时就携带。这两种突变通常不会同时出现，因此现在一般认为MET突变在初诊的非小细胞肺癌患者中的发生概率为1-5%左右。

若携带MET 14跳突，即可接受MET抑制剂的治疗。国内市面上已有5款专门的MET抑制剂包括卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼、伯瑞替尼以及谷美替尼，它们均属于Ib型MET抑制剂。另外，“跨界”的克唑替尼在临床试验中最早用于治疗MET 14跳突的患者，属于Ia型MET抑制剂。

若携带MET扩增，亦可接受MET抑制剂的治疗。尽管上述药物（包括克唑替尼在内）大多正式获批用于MET 14跳突的NSCLC患者使用，但现有的临床试验数据表明MET扩增患者接受MET抑制剂治疗同样可能有效，即此类患者同样可以选择试用MET抑制剂治疗。

总而言之，初诊患者无论是携带MET 14跳突还是MET扩增，都可考虑尝试MET抑制剂治疗。

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MET突变与耐药患者

卡马替尼曾用代号INC280，在广大肺癌患者心中已被当做希望之光很多年，常与奥希替尼联合用于治疗三代EGFR-TKI药物耐药的患者，挽救了很多病友的生命。很多患者对此颇为不解，一个MET抑制剂怎么还和EGFR的治疗搭上关系了。这就是MET突变的“独特之处”，它不仅单靠自己就能胡作非为，还喜欢去别的驱动基因家里捣乱，干扰其他驱动基因的治疗。

我们以EGFR突变为例，EGFR是NSCLC患者中突变比例最高的驱动基因，它依然面临耐药的问题。EGFR-TKI药物主要的耐药机制分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型两大类，EGFR依赖型即指EGFR自身位点突变导致的耐药，如一代药的主要耐药机制EGFR T790M以及三代药耐药后可能出现的EGFR C797S突变等；非EGFR依赖型指的是旁路激活，通俗而言就是新增其他基因突变，而可用药的旁路激活机制中最为常见的便是MET突变，尤其以MET扩增最为常见。

一二线EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的几率在5%-21%之间，其中一线奥希替尼治疗后出现MET扩增的比例大约15%，二线奥希替尼耐药后出现MET扩增的比例大约为19%。多项临床试验已证明此种耐药模式可通过联用EGFR-TKI加MET抑制剂克服。其实不止临床试验，我们很多民间草根抗癌前辈早已通过实践验证这点，只是当时缺少足够理论知识阐明此联药方式可行性的根基。

相较于MET扩增，EGFR-TKI药物耐药后出现MET 14跳突的概率就要低很多，但并非没有，目前国内外均有此类型的个案报道且联合MET抑制剂后依然可克服EGFR耐药。

事实上不仅是EGFR，包括“钻石突变”ALK融合在内的其他驱动基因突变在耐药后都有可能出现旁路激活，而可用药旁路激活突变中依旧有MET扩增的身影。

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MET抑制剂的耐药机制

MET突变的调皮不仅在它的的捣乱能力上，还在它自身。比如MET扩增尽管被认为是MET抑制剂的靶标，但用药疗效还与MET扩增倍数有关，扩增倍数越高用药才越有效，低倍数甚至可能无效。

这还不是最让人头疼的地方，MET突变给我们提出的最大难题是其耐药进展后该如何处理。不同于EGFR、ALK已经三代同堂展望第四代，也不同于RET靶点的二代在望，MET突变进入大众视线比RET更早，但二代的进展却已经落后。

MET突变的耐药机制还不算研究十分透彻，然而总体上还是可以分为三类：

1、在靶耐药机制（类似自身依赖突变）；

2、脱靶耐药机制（类似非自身依赖的旁路激活）；

3、病理转化等。

MET在靶耐药机制约占35%[3]，主要耐药位点包括MET G1090, H1094, G1163, L1195, F1200, D1228, Y1230, METD1246N, 以及 Y1248H突变。D1228与Y1230在卡马替尼、赛沃替尼、特泊替尼等Ib型MET抑制剂耐药后出现频率最高且已经经过功能验证，，其他位点有些没有经过功能验证仅是与此推测相关。D1228与Y1230对大部分I型MET抑制剂耐药，但也有某些位点仅对部分MET抑制剂耐药，可通过更换不通同药物克服，如MET G1163R位点对克唑替尼耐药，但对卡马替尼等Ib型MET抑制剂敏感。

除此以外，MET在靶耐药机制还有一个极其特殊且让人意外的耐药机制，即高水平的MET扩增，有案例报道MET 14跳突患者使用MET抑制剂后可能出现MET扩增。尽管原发的MET扩增对靶向药敏感，但似乎这种使用MET抑制剂后再出现的MET扩增反而可能导致耐药，具体原因尚未可知。

MET脱靶耐药机制与其他驱动基因的旁路激活类似，最常出现的驱动基因突变为EGFR、KRAS扩增，除了这些潜在可用药的突变以外，还可能出现PI3K通路的相关基因。

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总结

MET属于非小细胞肺癌九大驱动基因之一，也是较为特殊的一个，是少有的存在两种可用药突变形式的驱动基因，且其对应的靶向药物们正在逐个增加适应症以覆盖这两类突变人群。尽管MET基因的两种突变形式均可用药，但它们的突变率、用药疗效均有所不同。

MET基因不仅只靠自己便可驱动肺癌发生发展，还会去给其他驱动基因的治疗捣乱。EGFR、ALK等对应靶向药治疗过程中常会继发出现MET扩增导致原靶向耐药，这种耐药机制可通过联合使用两种靶向药克服。

MET基因的种种特性提醒我们不仅需要在初诊阶段对它加以留心，也不仅仅是携带MET突变的患者需要针对它，可以说只要使用靶向药物的病友在耐药进展时都需要对它小心提防。

图片来源：摄图网

参考文献

[1].Wang M, Zhang S, Yi D, et al. Advances in clinical research of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2025, 151(2): 1-13.

[2]. Wu Y L, Zhang L, Kim D W, et al. Phase Ib/II study of capmatinib (INC280) plus gefitinib after failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in patients with EGFR-mutated, MET factor–dysregulated non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(31): 3101-3109.

[3].Remon J, Hendriks L E L, Mountzios G, et al. MET alterations in NSCLC—current perspectives and future challenges[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(4): 419-435.

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