上海
【导读】两篇论文分别报道了乳酸修饰蛋白在肝癌发病机制中的作用以及circRNA编码的蛋白质在胃癌发生中的功能意义和机制。
7月29日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“ASH2L-K312-Lac Stimulates Angiogenesis in Tumors to Expedite the Malignant Progression of Hepatocellular Carcinoma”和“A novel protein encoded by circUBE2G1 suppresses glycolysis in gastric cancer through binding to ENO1”的研究论文。两篇论文分别报道了乳酰化蛋白 ASH2L-K312-lac 通过促进血管生成加速了肝癌肿瘤的进展，研究人员确定其作用机制是通过 COMPASS 复合物的关键分子 MLL 调节 DNA 上的表观遗传因子 H3K4me1/3，从而增强由 VEGFR 介导的血管生成信号通路相关基因的转录激活；及circUBE2G1的表达减少与其衍生的小型微蛋白circUBE2G1-99aa以及胃癌的晚期疾病特征之间存在关联，实验证据表明，circUBE2G1-99aa通过结合ENO1酶并调节ENO1/PI3K/AKT通路抑制胃癌细胞的增殖，从而抑制糖酵解并改变肿瘤代谢。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0
研究一
01
肝细胞癌（HCC）的主要治疗方式包括手术切除、肝移植、射频消融、微波消融、介入治疗、靶向药物治疗和免疫治疗。早期发现肝细胞癌可带来更好的治疗效果，提高手术切除或肝移植的可能性，并显著提高生存率。然而，晚期诊断的情况较为普遍，在这种情况下手术选择有限，往往需要频繁依赖介入治疗或药物治疗。索拉非尼和乐伐替尼等靶向药物以及程序性细胞死亡蛋白 1 和程序性死亡配体 1 等免疫检查点抑制剂为不适合手术的患者提供了新的治疗选择。不过，这些药物的疗效因人而异，且可能带来不良反应。因此，研究越来越多地聚焦于探索新的治疗途径，包括源自人体细胞自然存在或产生的分子的药物。
本研究通过高通量蛋白质组学分析，发现ASH2L的K312-lac是进一步研究的候选对象。随后，AARS1和HDAC1被证实介导 ASH2L 的乳酰化修饰。体内实验表明，ASH2L-K312-lac 促进 HCC 的恶性进展，并与肿瘤微血管密度呈正相关，VEGFA被确定为 ASH2L-K312-lac 诱导血管生成的关键介质。高通量测序显示，ASH2L-K312-lac 在编码 VEGFA 的基因组区域富集，有助于混合谱系白血病复合物向这些位点的靶向募集，并通过协同激活增强子和启动子来增强 VEGFA 的表达。最后，临床样本分析和可靠的体内临床前实验表明，ASH2L-K312-lac 是一个有前景的临床应用治疗靶点。这些发现为基于 ASH2L-K312-lac 的治疗方案的临床转化提供了理论基础，为肝细胞癌的诊断和治疗带来了潜在的进展。
赖氨酸-312是调节ASH2L乳酰化的关键残基
研究二
02
胃癌（GC）在发病率和死亡率方面均位居全球第五。胃癌的发病机制由包括肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤微环境的动态重塑、代谢重编程以及致癌信号级联失调在内的病理生物学决定因素所驱动，这些因素已被证明共同协调恶性细胞增殖、侵袭潜能和转移扩散，最终在临床环境中表现为治疗效果不佳和生存率降低。因此，从分子层面探究胃癌的发展机制对于推进研究和治疗至关重要。这种理解有助于识别有前景的治疗靶点以及用于诊断和预后的生物标志物。
在本研究中，研究人员分析了胃癌细胞和组织的环状 RNA 微阵列数据以及转录组学数据，发现了一种在胃癌中表达较低且具有编码潜力的环状 RNA，即 circUBE2G1。分析结果表明，circUBE2G1 及其衍生的微蛋白 circUBE2G1-99aa 表达降低与胃癌的晚期疾病特征有关。实验证据表明，circUBE2G1-99aa 可抑制胃癌细胞增殖，可能通过与 ENO1 酶结合并调节 ENO1/PI3K/AKT 通路，从而抑制糖酵解并改变肿瘤代谢。本研究结果为环状 RNA 编码的微蛋白在胃癌进展和代谢调节中的作用提供了新的见解，有助于更深入地了解肿瘤发生机制，并为治疗策略提供信息。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202509477
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02644-0
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