Nature | RNA建筑师：解码核仁多相结构的分子蓝图

撰文|易

核仁作为真核细胞中最显著且高度动态的核内无膜细胞器，长期以来被视为研究生物分子凝聚体的理想模型。其独特的三层嵌套结构 ——纤维中心（FC）、致密纤维组分（DFC）和颗粒组分（GC） —— 不仅为rRNA的转录和加工提供了分区化的微环境，更暗示了生物分子相分离与细胞功能调控之间的深刻联系。近年来，随着相分离理论的兴起，核仁的多相液态特性及其在核糖体生物发生中的核心作用备受关注。然而，一个关键科学问题始终悬而未决：rRNA的逐步加工过程如何与核仁的空间组织动态耦合？传统研究手段如放射性标记和静态成像技术，虽能捕捉特定时间点的rRNA分布，却无法解析其加工与转运的实时动态；而体外重建系统又因过度简化，难以再现体内核仁的复杂性。这种技术瓶颈严重制约了 大家 对核仁 “ 结构-功能 ” 关系的理解。

近日，美国普林斯顿大学Clifford P. Brangwynne、洛克菲勒大学Sebastian Klinge和比利时布鲁塞尔自由大学Denis L. J. Lafontaine联合在Nature期刊上发表 了文章Mapping and engineering RNA-driven architecture of the multiphase nucleolus，开发了时空动态图谱技术和合成核仁工程方法，揭示了rRNA加工步骤通过调控核仁多相结构的界面张力驱动其分层组装，证明rRNA既是核仁的支架又是其底物，为理解生物分子凝聚体的可编程组装提供了新范式。（）

作者首先 开发了5eU-seq和5eU成像技术，首次在单核苷酸分辨率和时空维度上绘制了rRNA加工的完整动态图谱。研究发现，rRNA的加工步骤在核仁内呈现严格的空间分层：早期剪切发生在FC-DFC边界，中期加工在DFC完成，而LSU的晚期剪切则主要在GC相进行。这种时空上的有序加工与rRNA在核仁内的径向迁移高度耦合，表明加工过程不仅是简单的生化反应，更是驱动核仁相分离的重要力量。

通过化学抑制和基因敲除实验， 作者 进一步证实了rRNA加工对核仁结构的主动调控作用。当SSU加工被特异性阻断时，核仁表现出惊人的 “ 内外翻转 ” 现象，FC和DFC相移位至GC外围，同时未加工的rRNA被滞留在DFC相内。相比之下，LSU加工缺陷主要影响GC相的形成，说明不同rRNA前体对核仁各相的构建具有 特别的 贡献。这些发现证明rRNA序列本身通过其加工动态主动塑造着核仁的多相架构。

为了更直接地验证这一机制， 作者 构建了合成核仁系统。通过工程化rDNA质粒，在细胞内重建了具有完整三相结构的功能性核仁。这一系统的重要价值在于能够精确操控rRNA序列和加工过程，从而建立因果关系。 研究 显示，仅表达SSU前体的系统只能形成DFC相，而LSU前体对GC相的构建不可或缺。更关键的是，通过设计U3 snoRNA结合位点的突变，在合成核仁中重现了内源核仁的 “ 翻转 ” 表型，并通过补偿性突变实现表型挽救，为rRNA加工调控核仁结构提供了最直接的证据。

总而言之，本研究揭示了核仁多相结构的形成机制，证明rRNA不仅是加工底物，更是通过其序列和动态加工过程主动调控核仁相分离的“分子建筑师”，揭示了RNA在生物分子凝聚体中的主动架构作用。这一发现超越了传统“液-液相分离”理论的解释框架，提出了“RNA驱动的相变编程”新概念——即特定RNA处理步骤通过改变局部分子相互作用网络，动态调控多相凝聚体的组织层次，为理解生物分子凝聚体的结构-功能关系提供了新范式。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09207-4

制版人： 十一

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