Aging Cell丨金龙/李明洲团队揭示骨骼肌响应衰老的转录多样性

骨骼肌是动物体的主要组成部分，约占体重的 40%【1】【2】。与心脏一样，骨骼肌贡献了近 30%的静息能量消耗，以及运动期间几乎100%的额外能量需求。 随着年龄增长肌肉量在中年左右开始下降（大约每年 1%），在严重情况下，到80 - 90岁时肌肉量可能会减少多达50%【3】。这种下降会降低肌肉力量和身体机能，这种情况被称为肌肉减少症【4】。除了损害行动能力外，肌肉减少症还与代谢功能障碍、炎症反应增加以及慢性疾病风险增加密切相关【5】。

尽管转录组学研究已经广泛 探究 骨骼肌 组织中多种类型细胞的异质性 ，但大多数集中在单 个部位骨骼肌 上【6】【7】。 事实上，不同的骨骼肌表现出不同的结构、功能和发育多样性【8】。例如， 不同的骨骼肌 存在不同的起源及功能特性，而 不同的 肌 纤维类型表现出不同的衰老反应【9】。 因此，分析骨骼肌的衰老需要一种组织特异性方法 。 另一方面， 骨骼肌是一种高度异质的组织，由肌纤维和各种功能不同的细胞类型组成 。 先前的研究已经确定了与衰老相关功能障碍相关的转录变化，例如肌纤维和MuSC s 的丢失【5】、脂肪细胞过度积累【10】、FAP s 的成脂分化【11】、免疫细胞功能障碍和细胞间通讯改变【12】。 然而，多核肌肉细胞的功能下降和细胞微环境在协调肌纤维衰老过程中的作用在很大程度上仍然未知。

近日， 四川农业大学猪禽种业全国重点实验室团队 在Aging Cell杂志上发表了题为Transcriptional Diversity in Response to Aging Across Skeletal Muscles的文章。该研究揭示了骨骼肌中与年龄相关的基因表达变化的组织特异性模式，并进一步发现了不同骨骼肌细胞组成的与年龄相关的变化以及细胞状态的改变。在不同类型的肌核中，II型肌核对衰老特别敏感，随着年龄的增长，IIb型肌核的代谢活性降低。而非肌核细胞核群发生细胞特异性变化，加速肌肉衰老和相关病理。

首先，为了研究 不同骨骼肌对衰老的反应机制 ，该团队采集了来自3月龄以及2 4 月龄的小鼠1 1 个解剖学部位的骨骼肌并利用R NA-seq 构建了衰老 转录 图谱。表型记录发现， 老年 个体 体重显着增加 ， 肌肉质量和功能随着年龄的增长而逐渐减少 。转录结果 表明纤维类型组成在维持基因表达模式中起着至关重要的作用 。伴随着衰老，在后肢肌肉中观察到的差异基因数量更多，且这些差异基因并非主要由肌纤维类型决定。对有关肌减少症的 659 个基因的分析表明， 骨骼肌在衰老过程中 的 独特的基因表达变化导致对肌肉疾病的易感性不同 。进一步的，研究人员分析了参与关键代谢途径的基因的表达，包括糖酵解 、氧化磷酸化、脂肪酸氧化、三羧酸循环和胰岛素反应 ，发现不同纤维组成的肌肉组织具有独特的代谢特征，突出了富含氧化型纤维的肌肉（如比目鱼肌）所表现出的卓越线粒体稳定性和抗老化能力。

接下来，为了研究 骨骼肌 不同细胞组分 对衰老的反应机制 ，研究人员 在 两个 代表性骨骼肌上生成了单核转录组图谱 ，并注释了9种细胞类型和一种未知类型的细胞。亚类分析表明， II型肌核更容易衰老，IIb-1肌核向IIb-3的转变受到抑制，同时IIb-3肌核中的氧化磷酸化途径下调 ； 非肌肉细胞群在衰老过程中发生显 著 的转录变化，导致衰老肌肉间质微环境的改变 。

最后， 为了研究骨骼肌生态位中的细胞间串扰如何受到衰老的影响，分析了由配体-受体相互作用介导的细胞间通讯模式 。 随着年龄的增长，相互作用的总数增加，特别是在肌核中，相互作用的百分比增加了近四倍，表明衰老骨骼肌中的细胞间通讯更加密集 。其中， 与年轻组相比，老年肌核表现出Egf配体和Egfr受体之间相互作用的显 著 增加 。进一步的验证发现， EGF通过激活EGFR信号通路在衰老过程中起关键作用 。

综上所述，这项工作揭示了不同解剖学部位骨骼肌对衰老的特异性反应机制，并解释了骨骼肌不同细胞组分如何响应衰老的，验证了EGF在响应衰老过程中发挥的重要作用。这些发现提供了对肌肉生物学和衰老的见解，并突出了与年龄相关的肌肉疾病的潜在治疗靶点。

本文通讯作者为四川农业大学 金龙教授、李明洲教授、 李学伟教授 ， 研究生 刘灿、郑冬斌、张蕊 为共同第一作者 。

原文链接：http://doi.org/10.1111/acel.70164

制版人：十一

参考文献

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