依托咪酯临床应用和衍生物研究应该停止吗？

近期，British Journal of Anaesthesia杂志的一篇评论文章“Etomidate and its derivatives:time to say goodbye?”引起麻醉领域顶级专家的兴趣，围绕“麻醉元老”依托咪酯存废的争论在该杂志上展开。

主张放弃的背后

在瑞马唑仑临床研究中发挥关键作用、曾任欧洲麻醉学协会理事会主任、英国和爱尔兰麻醉师协会理事会副主席的普利茅斯大学荣誉教授J.Robert Sneyd博士及其合作者在“Etomidate and its derivatives:time to say goodbye?”一文中主张：依托咪酯与丙泊酚和瑞马唑仑相比并无竞争力，应停止对依托咪酯的使用及其衍生物的研究。

他声言，依托咪酯不但抑制肾上腺皮质激素，而且易诱发肌阵挛。二十多年对依托咪酯衍生物的研发，除几无药效的Carbo-etomidate和苏醒时间延长的MOC-etomidate不抑制皮质激素（笔者注：实际上后者应是抑制时间较短），其余衍生物如CPMM及ET-26等不但未完全消除抑制肾上腺皮质激素的副作用，而且会诱发更严重的肌阵挛。

不同观点的碰撞

前华盛顿大学副校长兼临床医学转化研究室主任、Anesthesiology杂志主编、杜克大学杰出教授Evan D.Kharasch博士与瑞典卡罗林斯卡医学院药理教授、高级儿科麻醉师Per-Arne Lönnqvist博士持有不同看法。他们指出依托咪酯稳定的血流动力学特性显著优于其他麻醉诱导药物，对于血流动力学不稳定或具有心血管疾病的患者，尤其是体弱和老年患者，其在麻醉诱导时的作用是不可替代的。

他们认为，诱导剂量依托咪酯引起肾上腺皮质功能抑制是短暂而可逆的。每种药物都有其理想的优点和令人厌恶的副作用。麻醉诱导时使用依托咪酯，其对血流动力学的稳定作用是丙泊酚和瑞马唑仑等其他麻醉药物无法媲美的。他们认为没有明显证据证明诱导剂量的依托咪酯会引发难以逆转的肾上腺皮质功能抑制，且没有证据表明诱导时发生的肌阵挛是无法控制的。

笔者的思考与见解

Sneyd教授对依托咪酯的“告别宣言”并非空穴来风。依托咪酯抑制肾上腺皮质激素和肌阵挛等缺陷的确存在，但认为丙泊酚和瑞马唑仑等可完全替代依托咪酯的观点或失之偏颇。因为目前的静脉麻醉药中还没有“完美药”，依托咪酯固然存在较严重缺陷，丙泊酚和瑞马唑仑以及其他静脉麻醉药也各自存在明显不足，都有造成严重后果的可能。

丙泊酚以其稳定的麻醉状态和快速恢复的特点广泛应用于麻醉领域。但其对循环系统的影响不可忽视；更重要的是长时持续输注可能引发致命的丙泊酚输注综合症（PRIS）。FDA数据显示，美国仅2024年发生的丙泊酚输注综合症就有47例，其中18例死亡，致死率超过38%（图1）。欧洲EMA EudraVigilance数据库显示，2024年6月6日至2024年10月20日的 4个半月左右时间，欧洲经济区（EEA）范围内PRIS就新增13例，其中导致死亡6例，死亡率高达46%！

图1 FDA披露的丙泊酚不良事件报告数据，图片来源：FDA

麻醉新秀瑞马唑仑于2020年左右在全球多个国家获批上市，但各国销量差异巨大。据统计，2023年瑞马唑仑中国销量为4096万美元，美国仅80万美元，而在作为瑞马唑仑起源地的欧洲，其销量更是只有约32万美元。历来最欢迎新药的欧美两大市场，销售额不及中国市场的3%！

瑞马唑仑中西方市场销售表现迥异，背后或许隐藏着某种担忧。从分子结构可以预测，瑞马唑仑静注入体内后，会被肝脏中CES1水解为羧酸及甲醇，甲醇在肝脏中会进一步被脱氢酶氧化为甲醛（图2）；甲醛性质活泼，易与DNA上的氨基发生缩合，进而有致癌之风险。这或许也是FDA限制瑞马唑仑只能用于0.5小时内输注的原因。

图2 瑞马唑仑代谢过程

使用依托咪酯进行诱导麻醉，不但可以保持患者血流动力学稳定，而且不会因短暂的皮质激素抑制而危及患者生命。依托咪酯历经半世纪依然未退出临床，说明其对心脑血管疾病的患者而言是不可替代的。

在没有更好保持血流动力学稳定的麻醉药可利用之前，依托咪酯不应该退市，Kharasch和Lönnqvist教授的观点无疑是正确的。轻言放弃，恐令麻醉领域陷入“孤儿药”危机，关键时刻无药可用。

依托咪酯现有缺陷和CPMM及ET-26的进步给麻醉医师和研究人员指出了努力的方向。为了给患者提供更安全的麻醉解决方案，如何进一步扬长避短，对既保留依托咪酯独特的血流动力学优势，又不抑制皮质激素和引发肌阵挛的衍生物探索也不能停止。

办法总比问题多，我们相信，更安全、更理想的麻醉药物终将会出现。

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图片来源：摄图网

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