东南大学王婷/南理工冯章启Biomaterials：自供能仿生电刺激系统通过代谢重编程加速骨缺损再生

骨再生电子系统通过将仿生电信号精准递送至缺损区域，以重塑局部病理微环境，为治疗药物难治性大段骨缺损提供全新思路。理想情况下，该系统应能持续产生与生理节律同步的电刺激，同时避免外接电源、导线感染及患者依从性不足等问题。然而，现有方法多依赖关节运动驱动的摩擦电或压电装置，术后疼痛及活动受限常导致输出不稳，难以满足长期、稳定的骨修复需求。

针对这一挑战，东南大学王婷团队、南京理工大学冯章启团队、南京市金陵医院赵建宁团队、常州市中医院徐建达团队合作开发了一种自供能仿生生物电子系统，由胸壁植入的摩擦-压电复合纳米发电机（TP-hNG）和骨缺损区镀金聚合物内固定板（GP-IFP）构成。TP-hNG利用心跳与呼吸的节律性机械能，在无需电池或外部控制的情况下持续输出仿生电脉冲；GP-IFP则在缺损处构建0.08–0.84 V/cm的稳定空间电场。该闭环系统可在大鼠心跳与呼吸节律驱动下持续输出仿生电信号（Bio-SIG），通过重编程成骨细胞葡萄糖代谢显著加速骨缺损愈合。该研究成果近期发表在Biomaterials期刊上，题为“Self-sustained Biomimetic Bioelectronic Accelerated Metabolic Reprogramming of Bone Regeneration”，为下一代个性化骨再生电子疗法奠定了理论与技术基础。

天然骨组织的电生理微环境稳态依赖于生物电信号与代谢节律的精确耦合，受此启发，团队开发了一种自供能仿生生物电子系统，该闭环系统由TP-hNG和GP-IFP组成（图1）。TP-hNG通过大鼠呼吸与心跳节律触发，产生Bio-SIG，经铂丝实时传导至GP-IFP，在骨缺损区形成外源电场（0.08–0.84 V/cm）。不同生理状态下（麻醉、静息、运动），系统输出信号（峰值电压0.12–1.34 V）与自主神经节律同步，证实其自适应性与生理同步性。由于电场强度与频率精准匹配自主神经节律，该系统在12周PBS浸泡-再植入测试中保持>80%输出稳定性。组织学与血液学评估显示，植入2周至3个月内心、肝、脾、肺、肾无病理损伤，骨缺损区无明显炎症反应，该系统兼具优异生物相容性与全身安全性。

图1：自维持生物电子系统的的工作原理及生物相容性特性分析。

为验证疗效，团队在临界性股骨缺损模型中完全剥离骨膜以聚焦软骨内成骨（图2）。Micro-CT结果显示，术后1个月电刺激组（ES组）骨髓腔内软骨痂形成明显，而对照组仅少量结缔组织生成。2~3个月后，ES组新骨体积（BV/TV：31.5%→58.7%）和骨密度（BMD：0.28→0.51 g/cm³）显著高于对照组，表明Bio-SIG加速了骨痂矿化与成熟。组织学进一步验证，术后1个月ES组即形成更多新骨（H&E红色区域），且成熟胶原（Masson红色）和碱性磷酸酶（ALP）活性更高；骨转换标志物（骨钙素、PINP）在ES组持续上调，证实系统通过促进成骨分化与矿化加速骨再生。

图2：自维持生物电子系统调节骨缺损愈合。

体外实验表明，Bio-SIG不影响MC3T3-E1细胞活性（图3），但显著提升其增殖率、迁移能力及胞内钙离子浓度。干预2周后，ES组ALP阳性面积和活性显著增加；3周时矿化结节和成骨标志物（Runx2、Osterix）表达明显上调。值得注意的是，Bio-SIG的促分化效果优于固定频率电刺激，且GP-IFP本身不影响细胞行为，证明Bio-SIG通过钙信号通路特异性激活成骨过程。

图3：基于自维持生物电子系统的体外成骨活性调节。

MC3T3在自维持生物电子系统干预下的转录组分析显示（图4），Bio-SIG干预后，MC3T3细胞中365个基因差异表达。基因集富集分析（GSEA）显示糖酵解通路显著激活，而氧化磷酸化（OXPHOS）通路抑制。KEGG/GO分析证实糖酵解相关基因（如Slc2a1、Hk2）上调，OXPHOS基因下调。代谢组学（UPLC-MS/MS）进一步验证（图5），ES组糖酵解/糖异生通路代谢物（如乳酸、丙酮酸）富集，且糖酵解为最显著改变的代谢途径，表明Bio-SIG诱导细胞代谢向“沃伯格效应”（有氧糖酵解）转变。通路影响分析确认糖酵解是Bio-SIG最核心的调控靶点，与转录组数据一致，为代谢重编程提供多组学证据。

图4：MC3T3在自维持生物电子系统干预下的转录组分析。

图5：MC3T3在自维持生物电子系统干预下的代谢组学分析。

功能验证层面，关键糖酵解基因（Slc2a1、Hk2、Pfk1、Pdk1）在mRNA和蛋白水平均上调（图6）；ES组葡萄糖摄取（2-DG摄取实验）和乳酸分泌显著增加；Seahorse检测显示，ES组耗氧率（OCR）降低，基础呼吸与ATP生成下降，糖酵解质子外排率（glycoPER）升高，基础与补偿糖酵解增强，且干预时间延长使“沃伯格效应”更显著，明确Bio-SIG通过抑制OXPHOS、激活糖酵解驱动代谢重编程。

图6：自维持生物电子系统调节葡萄糖代谢增强。

最后，研究证明糖酵解激活是Bio-SIG促骨生成的关键机制（图7）。糖酵解抑制剂2-DG处理显著降低MC3T3细胞糖酵解活性，并抑制ALP活性及矿化结节形成。挽救实验表明，联合Bio-SIG与2-DG（ES+2-DG组）后，Bio-SIG的促分化作用被逆转（ALP与矿化水平恢复至对照组），证实糖酵解通路是Bio-SIG调控成骨分化的必要环节，抑制糖酵解即可逆转再生加速过程，从而为临床个性化电刺激参数优化提供代谢靶点。

图7：自维持生物电子系统通过调节葡萄糖代谢促进成骨分化。

本研究揭示了一种对生物仿生电刺激介导成骨至关重要的葡萄糖代谢重编程机制。通过捕捉大鼠心脏搏动与呼吸运动的天然生物力学信号，本团队开发的自主维持生物电子系统成功生成了与生理神经反馈相关的Bio-SIG。该Bio-SIG扰动了葡萄糖代谢平衡，促使成骨细胞增强对有氧糖酵解的依赖，同时降低对氧化磷酸化（OXPHOS）的依赖性。这种关键性的代谢转变，有效启动了成骨分化、骨形成和矿化过程，最终促进了骨缺损修复。这一成果不仅揭示了骨再生医学中仿生电子学的复杂调控机制，更深化了生物反馈电刺激精准调控骨再生的科学认知，为临床转化中的个性化治疗奠定了重要的理论基础。研究阐明的分子机制，为实现定制化干预、精准匹配患者独特生物学特征的高效再生疗法提供了可能。

致谢国家自然科学基金（52303186、82302406）、中国博士后科学基金（2022M721616、2022TQ0158、2023M731696）、江苏省卓越博士后计划（2022ZB250、2023ZB539）。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123572

来源：高分子科学前沿

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