Immunity | 阻断共刺激分子ICOS可增加慢性感染中CD8+ T细胞，改善对PD-1靶向治疗的反应

撰文 | Qi

在慢性病毒感染和癌症中，CD8+ T细胞往往会进入“耗竭”状态，表现为功能下降和持续高表达抑制性受体PD-1。然而，其中一部分耗竭的T细胞仍保留一定的干细胞样特性，被称为“祖细胞耗竭T细胞”（Tpex）。这些Tpex细胞在免疫治疗（如PD-1/PD-L1阻断疗法）中起着关键作用，因为 它们能够 增殖并分化为保留部分效应功能耗竭T细胞（Tex）或 成为完全失去功能的终末耗竭 T 细胞 。 然而，Tpex细胞的分化和功能维持受到多种共刺激分子的调控。其中，可诱导共刺激分子（ICOS）在T细胞活化中扮演重要角色，但其在Tpex细胞中的作用尚不明确【1-4】。ICOS通常被认为在辅助性T细胞（Th）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）中促进免疫反应，但在CD8+ T细胞中的功能却存在争议。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Alice O. Kamphorst团队在Immunity杂志上发表了文章The costimulatory molecule ICOS limits memory-like properties and function of exhausted PD-1+ CD8+ T cells， 通过CRISPR-Cas9基因编辑和单细胞测序技术，揭示了ICOS信号如何通过调控转录因子FoxO1，限制Tpex细胞的记忆样特性，从而影响T细胞的功能和持久性。这一发现不仅深化了 人们 对T细胞耗竭机制的理解，还为优化免疫治疗策略提供了新思路。

为了探究协同分子 ICOS 在慢性抗原刺激期间对 PD-1+ CD8+ T 细胞的作用，该团队 首先利用CRISPR-Cas9技术 敲除了 病毒特异性CD8+ T细胞中的ICOS基因，并观察其在慢性LCMV感染模型中的表现。结果发现ICOS缺失的T细胞在慢性感染后期数量显著增加，尤其是效应样Tex细胞（CX3CR1+TIM3+）比例升高 ， 终末Tex细胞（ CD101+ ）比例有所降低。随后，他们通过转录分析来探究 ICOS 信号如何调控基因表达 ，发现 在ICOS缺陷型Tpex细胞中，FoxO1目标基因的富集以及FoxO1 调节子 特征有所增加 ，该 特征与嵌合抗原受体（CAR）T细胞的记忆特征和功能的改善有关【5】。由于FoxO1活性与核内定位紧密相关，因此他们通过共聚焦显微镜评估了FoxO1的定位情况，结果显示ICOS缺陷型Tpex细胞显示与对照细胞相比，其核内FoxO1定位增加。有趣的是，前面发现的 ICOS缺失 所导致效应样/终末Tex细胞比例的差异，在FoxO1和ICOS同时缺失的情况下消除。此外，在ICOS缺陷型T细胞中缺乏FoxO1会阻止记忆相关标志物的上调，同时也会阻止Tpex细胞中Tfh细胞标志物的下调。这些数据表明ICOS缺陷型T 细胞在长期抗原刺激下的表型取决于FoxO1的活性。

为了解在缺乏ICOS信号的情况下效应样Tex细胞积累的机制，他们进行了基因表达差异分析（GSEA）分析，发现在ICOS缺陷的效应样Tex细胞中涉及细胞周期进程的通路表达下调，Ki-67蛋白表达下调。由于效应样细胞的积累并非由增殖增加所致，他们进一步评估了其存活能力。结果显示显示，对照T细胞中凋亡通路的富集程度更高，而ICOS缺陷的效应样T细胞中表达更高的抗凋亡分子Bcl2。因此，ICOS缺失提高了PD1+ CD8+ T细胞的存活率。

基于上述发现，他们对已建立慢性LCMV感染（感染时间超过40天）的实验鼠进行了ICOSL阻断抗体的处理。这种处理增加了血液、脾脏和肺部中针对病毒的CD8+T细胞的频率和数量，改善了效应样 Tex 细胞的积累以及Tpex细胞的记忆样表型，还 可提高病毒特异性Tex细胞的IFN-γ产量，并使慢性感染动物的肺部和血清中的病毒控制效果更好。这些数据 支持 将限制CD8+ T 细胞的ICOS信号传导作为一种有益的治疗策略。 紧接着，该团队评估了 其与抗 PD-1/PD-L1 治疗的联合应用 效果， 联合疗法总体上增加了CD8+ T细胞的数量 以及 CX3CR1+ 效应样Tex细胞的积累，从而导致病毒特异性产 I FN-γ的CD8+ T细胞数量增多，并且在慢性感染动物的脾脏和肺部实现了更显著的病毒控制。 因此 ， 这些结果表明阻断ICOS可以改善慢性感染中的抗病毒CD8+T细胞，增强对PD-1靶向治疗的反应。

综上，这项工作表明ICOS信号在慢性抗原刺激下对CD8+ T细胞具有抑制作用，其缺失可增强抗病毒和抗肿瘤反应，因此，ICOSL阻断可作为一种辅助治疗手段，与PD-1抑制剂联用，提高免疫治疗效果。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.06.001

制版人： 十一

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