Life Metabolism丨汤其群/汤妍团队揭示棕色脂肪来源外泌体miR-206-3p通过抑制磷酸戊糖途径减轻肝脏脂肪生成

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为全球肥胖症的主要并发症，且患病率逐年上升。 MAFLD的病理生理复杂性源于脂肪-肝脏交互异常：胰岛素抵抗损害脂肪功能，破坏脂蛋白代谢，并通过异位脂质沉积促进肝脂肪变性，亟需有效疗法。

棕色脂肪组织（BAT）是与体温调节密切相关的一种特殊脂肪组织，主要功能是通过产热作用来消耗能量，这一过程通过线粒体中的解偶联蛋白1（UCP1）来实现。不同于常规的白色脂肪组织（WAT），BAT能够将储存的脂肪转化为热量，这使其成为代谢调节的重要参与者。同时，BAT还是重要的内分泌组织，其功能在肥胖和代谢综合征的防治中逐渐被重视， 部分BAT分泌蛋白（如Nrg4、PLTP、IL-6、IGF1）被证实具有肝脏保护作用。与此同时，BAT是循环外泌体miRNA的重要来源，这些外泌体能够减轻体重、改善血糖并减少肝脏脂质沉积【1】。多项研究揭示了这些 miRNA的不同作用，例如miR-99b可调节肝脏 FGF21 的产生【2】，以及冷应激的miR-378a可促进肝脏糖异生【3】。

近日，复旦大学汤其群/汤妍团队在Life Metabolism上发表题为The brown fat-enriched exosomal miR-206-3p attenuate hepatic lipogenesis by decreasing pentose phosphate pathway的研究论文，重点关注、筛选BAT来源的且对MAFLD有调节作用的miRNAs。研究发现BAT来源的外泌体miR-206-3p具有改善代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的潜力。脂肪组织特异性敲除miR-206-3p使肥胖小鼠MAFLD加剧，并产生葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和能量消耗受损。机制研究表明通过特异性“外泌体序列（UGUGU）”将BAT来源的miR-206-3p递送至肝脏，靶向抑制磷酸戊糖途径（PPP）关键酶G6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）和TKT（转酮醇酶），减少NADPH以抑制脂质合成，同时增加核苷酸生物合成前体（如核糖-5-磷酸，R-5-P）促进细胞增殖。此外，临床结果表明MAFLD患者血清miR-206-3p降低且肝脏PPP酶上调，提示其或成为治疗肥胖相关疾病（尤其是MAFLD）的潜在靶点。

研究发现，棕色脂肪组织（BAT）是外泌体的主要来源，其分泌的外泌体数量及蛋白含量显著高于白色脂肪组织（iWAT、gWAT），而在肥胖小鼠中BAT外泌体分泌能力明显受损。通过测序发现肥胖小鼠BAT外泌体中109种miRNA下调，并筛选出5个高表达且显著下调的候选miRNA（miR-206-3p、miR-8114、miR-1b-5p、miR-1a-3p和miR-328-3p），其中miR-206-3p基础表达量最高并且在BAT和肌肉中特异性最强。miR-206-3p主要富集于BAT成熟脂肪细胞，肥胖使BAT中miR-206-3p表达降低，外泌体包装减少，血清外泌体水平下降，但在肌肉中的表达不受影响。而运动干预可使BAT中miR-206-3p表达特异性上调10倍，并提高其血清外泌体水平，表明BAT是运动诱导的循环miR-206-3p的主要来源。

研究者通过PKH26标记外泌体并静脉注射小鼠。体内实验显示，BAT来源外泌体在肝脏在肝脏的富集显著高于白色脂肪组织，体外实验进一步证实肝细胞可摄取含miR-206-3p的外泌体。脂肪细胞特异性敲除miR-206-3p后，血清和肝组织中该miRNA水平显著降低。从机制上来说，miR-206-3p因含有其“UGUGU”基序被选择性包装到BAT外泌体中，突变该基序会减少其在外泌体中的富集，这表明BAT来源miR-206-3通过“UGUGU”基序分选入外泌体并运输至肝脏。

随后，研究者通过构建脂肪组织特异性miR-206-3p敲除（AKO）小鼠，发现正常饮食下AKO小鼠与野生型（WT）小鼠无明显差异；高脂饮食（HFD）影响下，雄性AKO小鼠表现出更严重的代谢紊乱，包括肝脏重量增加、葡萄糖耐受和胰岛素抵抗受损，而雌性AKO小鼠仅观察到肝脏重量增加。此外，miR-206-3缺失会导致小鼠能量消耗抑制。值得一提的是，研究者发现miR-206-3p缺失并不影响脂肪细胞分化及BAT功能。定量分析表明，HFD喂养的AKO小鼠肝脏出现显著脂质堆积，且血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平明显升高。体外实验发现，miR-206-3p过表达可抑制肝细胞脂质积累，体内实验进一步证实，通过腺病毒递送miR-206-3p至BAT或肝脏能显著减少HFD诱导的肝脏脂质积累和TG含量，并降低血清AST/ALT水平。表明BAT来源的miR-206-3p在减轻肝脏脂质积累和改善肝功能方面发挥积极作用。

为了阐明miR-206在改善脂肪肝中的作用，研究者进行了代谢组学分析。结果表明miR-206-3p过表达显著降低肝脏NADPH水平，同时显著提高核苷酸相关代谢物（IMP、ADP、AMP、UMP和核糖-5-磷酸[R-5-P]），提示其通过调控磷酸戊糖途径（PPP）改善肝脏脂肪代谢。机制上，miR-206-3p直接靶向PPP关键酶G6PD和TKT的3'-UTR抑制二者的表达，从而减少NADPH生成。此外，miR-206-3p还可通过增加核苷酸前体促进肝细胞增殖。临床数据显示，MAFLD患者血清miR-206-3p水平降低，且与体重指数（BMI）、腰围以及主要血脂指标（包括TG、TC、LDL和载脂蛋白B（APOB））呈负相关。体外实验表明高表达miR-206-3p脂肪细胞的培养条件可抑制肝细胞PPP活性，此外MAFLD患者肝脏中PPP关键酶（G6PD、PGD、TKT）表达显著上调。这些结果证实了miR-206-3p是MAFLD相关的代谢调节因子。

总之，这项研究揭示了 BAT来源的外泌体miR-206-3p 在BAT-肝脏交互中发挥着关键作用，其通过靶向 PPP关键酶抑制 NADPH 的产生进而缓解肝脏脂质积累，为肥胖相关代谢疾病（尤其是MAFLD）的治疗提供了潜在靶点。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf028/8197807

参考文献

[1] X. Zhou, Z. Li, M. Qi,P. Zhao et al. Brown adipose tissue-derived exosomes mitigate the metabolic syndrome in high fat diet mice.Theranostics2020; 10(18): 8197-8210.

[2] T. Thomou, M. A. Mori, J. M. Dreyfuss,M. Konishi et al. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues.Nature2017; 542(7642): 450-455.

[3] Jinhong Xu, Le Cui, Jiaqi Wang,Shasha Zheng et al. Cold-activated brown fat-derived extracellular vesicle-miR-378a-3p stimulates hepatic gluconeogenesis in male mice.Nature Communications2023; 14(1):5480.

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