为什么有些孩子不爱社交？Félix Leroy团队揭示AVP受体分型调控社交行为的机制

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社交障碍是自闭症最显著的“标签”。从主动交流到读懂他人情绪，自闭症个体常常像被困在玻璃罩中的孩子。而大脑中一种名叫精氨酸加压素（AVP）的小分子肽，正悄悄地在幕后调控着社交这扇门的开关。当它的信号系统出错，社交行为也可能随之紊乱。越来越多的研究表明，AVP及其受体的异常与自闭症的发生密切相关。

（图片源自网络）

基于此，2025年7月23日，米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学Félix Leroy研究团队在Nature communications杂志发表了“Impaired vasopressin neuromodulation of the lateral septum leads to social behavior deficits in Shank3B+/- male mice”外侧隔核血管加压素神经调节受损导致Shank3B+/-雄性小鼠社交行为缺陷。

Shank3B+/-雄性小鼠是一种ASD模型小鼠，表现出社交性和社交攻击性方面的缺陷。作者将研究重点放在外侧隔核（LS）：一个参与调控动机行为的脑区，并发现来自终纹床核（BNST）的AVP输入显著减少。通过对野生型雄性小鼠BNST到LS的AVP释放进行操控，发现AVP能够促进社交性和社交攻击性行为。在LS中阻断加压素受体1a型（AVPR1a）会导致社交性受损，而阻断受体1b型（AVPR1b）则会破坏社交攻击性行为。因此，选择性激活AVPR1a或AVPR1b可分别挽救Shank3B+/-雄性小鼠的相应行为缺陷。这些研究结果揭示了LS中AVP释放通过不同受体调控两种完全不同的社交行为，并为在自闭症中改善社交能力提供了一种可能的干预策略。

图一 Shank3B+/-小鼠的社交性和社交攻击性均存在缺陷

已有研究表明，Shank3B+/-小鼠在基因和行为方面与自闭症谱系障碍（ASD）患者表现出相似的特征，其中以社交性或社交探索能力下降为主要表现。然而，关于其他潜在社交行为缺陷的研究尚不充分，因此作者进一步研究了Shank3B+/-小鼠是否在对抗性行为（如雄性间的社交攻击性）方面也存在变化。

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作者首先验证了Shank3B+/-小鼠的社交性缺陷。将雄性Shank3B+/-小鼠及其WT小鼠放置在一个开放的测试环境中，场地的两个对角各放置一个铅笔杯，其中一个为空杯，另一个杯中放置一只同龄、同性别的C57Bl6/J小鼠，测试持续5分钟。记录测试小鼠探索两个杯子所花费的时间，发现野生型小鼠倾向于探索有小鼠所在的杯子，而Shank3B+/-小鼠则表现出社交性缺陷。随后，作者使用居住者-入侵行为范式测试了突变小鼠的社交攻击性。与社交性测试不同，在该测试中，小鼠不仅可以探索还可以与入侵者发生直接互动，从而表现出更广泛的社交行为（如探索、支配和攻击行为）。将Shank3B+/-小鼠及其野生型对照鼠单独饲养一周后，引入一只同龄的雄性Balb/cBy小鼠作为入侵者。选择Balb/cBy小鼠作为入侵者是因为它们本身攻击性较低，从而降低了入侵者主动发起攻击的可能性。通常情况下，将一只陌生小鼠引入一只单独饲养的居民小鼠的笼子中，会引发居民小鼠的社交探索行为，随后可能发展为支配行为，在某些情况下甚至会升级为攻击行为，表现为一次或多次咬击。结果显示，Shank3B+/-小鼠在社交探索行为上表现出下降（与社交性测试结果一致），并且在支配行为上也有减少的趋势。在攻击行为方面，所有野生型小鼠在10分钟测试时间内都从社交互动升级为攻击行为，而仅有约三分之二的Shank3B+/-小鼠表现出攻击行为。这一差异导致攻击潜伏期延长、攻击持续时间缩短。总体来看，这些结果表明Shank3B+/-小鼠除了存在社交性缺陷外，还表现出雄性间社交攻击性的下降。

为了进一步分析野生型小鼠与突变小鼠在社交探索行为上的差异，作者检测了小鼠进行鼻对鼻接触、鼻对尾接触以及跟随同性成年个体的时间。结果显示，鼻对鼻接触行为没有显著差异，这种行为也可能由刺激小鼠发起。然而，测试小鼠自身发起的探索性社交行为在突变组中显著减少。

图二 Shank3B+/-小鼠中从BNST到LS的加压素能系统功能减弱

作者继续研究了BNST向隔核的AVP输入，因此在Avp-Cre小鼠的BNST中注射了GCaMP6f。为了探究BNST到LS的AVP投射，作者在Avp-Cre小鼠的LS中注射了依赖于Cre并表达GFP的单突触逆行疱疹病毒（HSV），在BNST后部观察到逆行标记的GFP+胞体以及在LS中观察到GFP+轴突纤维。这些结果表明BNST是向LS提供血管加压素的主要来源。

研究发现，Shank3B+/-小鼠在BNST中AVP+和Avpr1a+细胞数量减少，导致LS前部AVP信号下降，提示BNST→LS的AVP神经调节受损。下丘脑室旁核中AVP+细胞数量无变化，表明该异常具有脑区特异性。进一步分析显示，Shank3B+/-小鼠BNST中AVP神经元周围的谷氨酸突触标记物VGLUT1显著减少，说明其兴奋性输入下降且具有细胞特异性。在居住者-入侵测试中，Shank3B+/-小鼠BNST后部c-fos激活减少，而前部BNST和LS无明显差异。结合原位杂交发现BNST后部Avp+细胞密度更高，提示该区域在社交行为中起关键作用。综上，SHANK3缺失通过减少谷氨酸输入损害BNST中AVP神经元功能，进而破坏BNST→LS的AVP调节通路导致社交行为障碍。

图三 在社交和攻击行为中，BNST至LS的AVP神经投射被重新激活

随后，作者在Avp-Cre小鼠的BNST中双侧注射了一种Cre依赖的GCaMP6f并在LS上方植入一根光纤套管。两周后，对小鼠进行了直接社交互动测试，测试包括在小鼠笼中记录2分钟的基础数据，随后再记录2分钟的新小鼠引入后的反应。作者计算了基础状态和社交状态期间GCaMP6f荧光信号的频率和振幅。结果显示，信号的频率没有显著差异，但在社交状态下信号的振幅更高，这表明BNST中的AVP纤维在社交互动过程中被激活。当小鼠接近社交对象时，信号峰值振幅也表现出增大的趋势，这些结果验证了之前直接社交互动测试的发现。

在社交性测试之后将小鼠单独饲养一周，然后在居住者-入侵测试中记录其钙活动。作者比较了咬击行为发生时与咬击前3秒基础状态下的峰值振幅和曲线下面积。两种指标在咬击行为发生时都显著升高，这表明起源于BNST并投射到LS的AVP投射在攻击性行为过程中也被激活。由于在居住者-入侵测试的初始阶段，小鼠通常会探索入侵者，于是以社交互动的开始为时间点，比较两种行为反应。结果显示，在咬击行为中信号的峰值振幅高于社交互动，但曲线下面积没有明显差异。总体而言，投射到LS的BNST AVP投射在社交互动和攻击行为中都会被激活，而社会攻击对这些纤维的激活效果更强。

图四 在社交探索和攻击行为中，Shank3B+/-小鼠隔核AVP释放减少

鉴于Shank3B+/-小鼠表现出的行为缺陷以及LS中AVP+纤维密度的降低，作者思考直接测试在社交互动和社会攻击过程中，突变小鼠隔核AVP释放是否比WT小鼠减少。于是使用了一种新型的AVP sensor：AVP0.3。将AAV9.hSyn.AVP0.3病毒注射到Shank3B+/-小鼠vLS中，随后在注射部位上方植入光纤套管。恢复一段时间后，在进行居住者-入侵测试的同时，通过光纤记录系统监测AVP。突变小鼠在社交互动过程中并未表现出活动的增加。接着，作者比较了WT和Shank3B+/-小鼠之间的曲线下面积和峰值振幅，发现WT小鼠中的AVP释放更明显。此外，将荧光信号与咬击行为的起始时间对齐，发现WT小鼠在咬击过程中峰值振幅和曲线下面积均显著高于基础状态。而Shank3B+/-小鼠则未表现出显著变化。正如在社交探索中观察到的那样，通过直接比较咬击期间的曲线下面积和峰值振幅，作者发现WT小鼠的活动水平高于突变小鼠。这些研究结果表明，在面对另一只雄性小鼠的社交探索或攻击行为中，Shank3B+/-小鼠的AVP释放减少。

总结

基于这些发现，作者进一步发现AVPR1a促进社交性，而AVPR1b则促进社会攻击行为，这表明AVP的释放可以通过激活不同受体来介导明显不同的行为。这种功能的分离能够选择性地在自闭症模型中改善社交性，而不影响社交攻击行为。作者的研究为开发基于AVP的新疗法提供了理论基础，旨在改善自闭症患者的社交缺陷，同时避免诱发其他不良行为（如社会攻击）。

然而，化学遗传学沉默BNST中AVP神经元并未影响小鼠对社交新奇性的偏好，AVP向LS输入的异常是否是自闭症模型中的共同特征以及其它自闭症模型中出现的社交缺陷是否可以通过调控LS中的AVP信号来逆转，仍有待进一步研究。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61994-6