Nature | 代谢活动塑造酶结构的演化逻辑

撰文 |阿童木

酶并非孤立演化的分子，而是嵌套于整个代谢网络中协同演化的产物。代谢网络本身是一个庞大而复杂的系统，其拓扑结构不仅取决于代谢产物的化学性质，也深受演化历程中生化选择压力的长期塑造【1】。作为控制物质转换和能量流动的关键节点，酶在维持细胞代谢稳态和适应环境变化中发挥着核心作用。因此，酶广泛被用作药物靶点、生物标志物筛选工具以及合成生物学中的路径设计核心元件【2】。

尽管酶在众多生命过程调控中具有关键作用，但我们对限制酶功能演化的全局性生化约束（ global biochemical constraints）仍缺乏系统理解。近年来，研究人员通过跨物种对酶序列的系统性比对，揭示出限制酶多样性的多重因素，包括氨基酸侧链的化学属性、蛋白内部的协同构象变化及保守结构域的互作等【3,4】。此外，酶的合成代谢成本也构成重要的选择压力，影响其序列演化方向。

在资源有限的代谢系统中，细胞往往通过优化“ 代谢经济性 ”来提升适应性。这一原则体现在多个层面：在营养受限或能量效率优先的环境中，细胞更倾向于采用低成本的发酵代谢路径，而非酶复合体庞大但能量输出更高的氧化代谢路径【5】。同时，表达量高的酶通常由合成成本较低的氨基酸组成，以降低整体能量开销【6】。这些现象表明， 酶的演化不仅受到功能和结构的限制，也深刻嵌入细胞资源分配和能量优化策略之中 。理解这些多层次的演化约束，有助于揭示生命系统的“设计逻辑”，并为代谢工程与人工酶设计提供理论支撑。

近日，柏林夏里特大学医学院 Markus Ralser 实验室等在

Nature

The role of metabolism in shaping enzyme structures over 400 million years

研究选取了26种 Saccharomycotina 酵母种，并引入裂殖酵母作为对照，利用AlphaFold预测及数据库中已知结构数据，共分析了其中11,269个酶结构，涵盖424个正交同源群（orthogroups）。以酿酒酵母（S. cerevisiae）为参考，研究通过映射比率（MR）与保守比率（CR）评估结构与代谢约束的关系，发现MR中位数为87.4%、CR中位数为62.9%，反映 结构分化与代谢功能演化密切相关 。CR较低反映序列分化，CR较高则体现功能保守性。

进一步将酵母种在21种碳源下的生长能力与酶的CR进行比较，作者发现葡萄糖发酵与木糖好氧代谢能力显著影响酶序列保守性。与S. cerevisiae相比，偏好厌氧发酵的物种酶序列更为保守。此外，中央碳代谢与电子传递链（ETC）相关酶在不同物种中分化最为显著，而非发酵型物种则保留了较高的氧化代谢酶CR；木糖代谢相关酶显示出明显的特化趋势。因此， 代谢特化可驱动酶结构的演化 。

图1 酵母不同代谢通路的保守性（CR）存在差异

代谢网络重构与通路富集分析显示（图1）， 最保守的酶集中于嘌呤代谢、氨基酸生物合成及中央碳代谢路径 。而分化程度最高的酶则广泛分布于整个代谢网络，尤其集中在脂质代谢及N-连接糖基化等路径中，显示出 脂质代谢具有更高的环境适应可塑性 。

借助UniProt数据库注释，作者系统分析了覆盖44%不同酶类别（EC）的酶结构，涵盖224条代谢路径，囊括所有主要酶类。在正交同源群中，绝大多数酶催化相同类型反应，仅5个群在EC第4级出现变化。氧化还原酶由于参与核心代谢，显示出高度保守性；相比之下，水解酶分化程度更高，且与通路类型无显著关联。具有金属结合能力或受多种抑制剂调控的酶也表现出更强的保守性，提示 酶的催化类别、金属依赖性与分子互作共同限制了其结构演化潜能 。

酶的蛋白质丰度同样是结构保守性的重要决定因素。整体趋势表明， 低丰度酶比高丰度酶更易分化 ，异构酶尤为明显，而水解酶的演化则与丰度无关。尽管通量大小与CR仅弱相关，但通量变异性与CR强相关，通量范围更广的酶群体往往更分化。酶的催化效率（kcat）变异性也与其结构分化趋势相关联。例如，硫胺素生物合成路径中的酶虽丰度低却高度保守，说明 酶的分化不完全由表达量驱动，成本约束同样关键 。

进一步分析表明，低丰度但高分化的酶往往由高成本氨基酸组成，蛋白长度与单位成本相关性较低，表明 成本优化主要源于对特定结构元素的选择 。核心残基氨基酸合成成本高于表面残基，结合位点的成本变化更大。此外，膜结合蛋白和小尺寸蛋白往往成本更高。 表面变化大的酶富含芳香族氨基酸，而保守酶则富集“廉价”氨基酸 （如甘氨酸、丙氨酸）。有11种氨基酸的含量与CR呈显著相关，表明 氨基酸选择也反映了酶结构的进化倾向 。

在亚结构层面， 酶核心区域比表面更保守，结合位点则具有最高CR 。另一方面，螺旋区比扩展区更易变异，甚至超过无规卷曲区，这一结果可能反映了转角区域的高度保守性。部分高级折叠结构（如Rossmann折叠、TIM桶）表现出更高的保守性，说明 蛋白质的三维结构框架对结构演化产生强约束 。

进化选择压力分析发现， 表面残基更易中性漂变，而正选择信号集中出现在低保守正交同源群中 ，常定位于蛋白-蛋白互作（PPI）界面、底物或辅因子结合位点。完全保守区域常以“保守簇”的形式出现，这些簇常对应于变构调节位点、底物结合位点或PPI位点， 反映了功能关键位点的演化稳定性 。

综上所述， 本研究通过系统分析酿酒酵母亚门中近4亿年的代谢与结构演化数据，首次揭示了代谢约束如何跨尺度地塑造酶的结构特性。酶的结构演化不仅受到核心催化功能、表达丰度和代谢通量的影响，也深刻受限于能量成本与网络互作等多重生化约束。这些发现为理解生命系统的演化逻辑提供了新视角，也为未来的酶设计与代谢工程开辟了理论路径。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09205-6

制版人： 十一

参考文献

1. Jeong, H., Tombor, B., Albert, R., Oltvai, Z. N. & Barabási, A.-L. The large-scale organization of metabolic networks.Nature407, 651–654 (2000).

2. Stine, Z. E., Schug, Z. T., Salvino, J. M. & Dang, C. V. Targeting cancer metabolism in the era of precision oncology.Nat. Rev. Drug Discov.21, 141–162 (2022).

3. Breen, M. S., Kemena, C., Vlasov, P. K., Notredame, C. & Kondrashov, F. A. Epistasis as the primary factor in molecular evolution.Nature490, 535–538 (2012).

4. Akashi, H. & Gojobori, T. Metabolic efficiency and amino acid composition in the proteomes of Escherichia coli and Bacillus subtilis.Proc. Natl Acad. Sci. USA99, 3695–3700 (2002).

5. Nilsson, A. & Nielsen, J. Metabolic trade-offs in yeast are caused by F1F0-ATP synthase.Sci. Rep.6, 22264 (2016).

6. Chen, Y. & Nielsen, J. Yeast has evolved to minimize protein resource cost for synthesizing amino acids.Proc. Natl Acad. Sci. USA119, e2114622119 (2022).

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