双抗，如何考量CD3平台？没那么简单！

前言：最近TCE的众多BD交易，给人一种TCE非常好搞的错觉。只要搞个CD3抗体，再连上一个肿瘤抗体那就叫TCE，就可以卖钱发大财了！

毫无疑问，CD3抗体是双抗研发的关键瓶颈。但是，事情是那么简单么？

评价一个双抗平台的好坏，尤其是CD3抗体，这个作为瓶颈不能仅仅说我有自己的CD3的抗体就能说过去的！

好的双抗平台要有对于CD3抗体整体认知，构成的技术平台。

CD3是TCR复合物的关键成分，在与肽-MHC复合物结合时协调T细胞激活。TCE一只臂与肿瘤抗原结合，另一只臂与CD3结合以重定向T细胞识别和攻击癌细胞。

TCE在血液肿瘤和实体瘤中显示非常显著的疗效，这得益于与CD3的高亲和力。

目前有靶向CD19、CD20、BCMA 、GPRC5D的血液肿瘤相关TCE，以及靶向gp100和DLL3的实体瘤TCE。

1、难题：细胞因子风暴

在临床实践中，许多TCEs都观察到细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome， CRS）的副作用，这给TCE的临床使用带来了极大的挑战。

TCEs治疗相关CRS的缓解策略，包括如增加给药频率、皮质类固醇压制，严重情况下，还需抑制IL-6的抗体药物。

尽管可以采取这些缓解措施，但从药物设计的角度，科学家仍需优化安全性和疗效的下一代TCE，理想的TCE应保留抗肿瘤功效但介导的CRS最小。

2、CD3的亲和力，没那么简单！

为了解决CRS的问题，很多平台首当其冲的想法就是降低CD3的亲和力。

目前获批的TCE大都和CD3e具有很高的亲和力。 理论上降低CD3亲和力的设计具有优化安全性的功效。而且，临床前试验表明 CD3亲和力的降低可有效降低细胞因子水平。

但是这不单单是CD3自己的事情，还涉及TCE和肿瘤抗原结合力和CD3亲和力间的相互作用。

其他因素，如TCE的结构、肿瘤结合表位（近膜端或者远端）、肿瘤抗原的表达丰度和肿瘤类型，也会对此造成影响。

如上图所示，不同的抗体结构会导致TCE两条臂之间的距离产生不同，同样的，也会对免疫突触的间距造成影响，这就会导致TCR被激活的效率的不同。

同理，靶表位的位置及TCE几何形状可能不利于亲和力低的CD3结合时形成稳定免疫突触，虽然CRS低，但是效果可能会差！

还有的平台对CD3的抗体表位搞差异化化设计，现有的CD3抗体均靶向CD3e，差异化设计可以靶向CD3δe（δ-ε-异二聚体），但是万变不离其宗，T细胞的激活必须和杀伤做到平衡。

3、非临床的挑战不容忽视

首先，对TCE的临床前研究通常使用人源PBMC的体外研究以及PBMC移植的小鼠模型的体内研究。

这样的模型存在PBMC供者的差异，因此导致试验数据变异较大。另外，在体内肿瘤模型中，如何确定合适的肿瘤大小也是非常的“吊诡”的事情。

第二，临床前细胞因子释放的测试暂时没有行业的“金标准”。

无论是测试方法(选择不同细胞系、不同检测方法，结果都会有很大不同)，还是到底释放的什么程度是好的TCE?

所有数据的最终解释权，全在研发人员那里。

第三，就是CD3抗体以及肿瘤抗原抗体的跨物种交叉反应。如果没有交叉反应，通常很难测到脱靶以及非特异的激活。另外，和猴的交叉反应也非常重要，这涉及到GLP毒理的评估合理性。

总之，双抗TCE虽然卖的咔咔咔的，但是不是所有的双抗管线或者平台都会值钱的！

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