COPD：老树开新芽

在风险高昂的制药行业，命运瞬息万变。

这个行业不断循环往复：一项突破性的发现会创造一片充满机遇的“蓝海”，而这片蓝海必然会吸引大批竞争对手，将原本清澈的海水变成竞争激烈的“红海”。

如今，这个周期正在的快速旋转。

一方面，肿瘤学和自免等领域的革命性疗法在取得了巨大的商业成功后，正迅速陷入同质化竞争的红海；另一方面，这种饱和状态正迫使资本和研发资源进行大规模的战略性重新配置。

而就在最近，以默沙东收购Verona、恒瑞的Lp(a)天价授权出去，都在慢慢表明：资本的潮水正涌向针对慢病和常见病的下一代疗法，从而开辟出广阔的全新的蓝海市场。

尤其是前者，慢性阻塞性肺疾病（COPD）这个曾被视为竞争白热化“红海”的药物市场， 随着对疾病异质性认识的加深、创新生物制剂的突破性进展以及全新作用机制药物的获批，COPD领域正从传统的“三联疗法”红海，迅速转向一个充满机遇的“蓝海”市场。

从红海到蓝海

COPD全球患者4个亿，中国占了1/4。主要风险因素和吸烟以及其它空气污染（高油烟烹饪、职业性粉尘、化学烟雾）有关。治疗周期长、疾病进展空间大，跟糖尿病一个调性。

过去的十年，COPD市场主要由长效β2受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）的单方或复方制剂主导。

AZ、BI以及GSK三家基本把这个市场瓜分完毕，而在临床上，以GSK的Trelegy Ellipta为代表的“三联疗法”（ICS/LAMA/LABA）一度被视为治疗终点。

这之后，随着分子专利的到期，仿制品前赴后继，让COPD市场慢慢演变成继CV、糖尿病、PPI抑制剂之后又一大红海慢病市场。竞争激烈，产品同质化严重，利润空间被不断压缩，形成一片“红海”。

然而，此前的激素疗法这种“一刀切”的治疗方案无法满足所有患者的需求，特别是对于那些频繁急性加重、具有特定炎症表型的患者。以至于最后，上述三家只能在“雾化/吸入装置”上去下功夫，做临床改进。

近年来，随着对COPD是一种高度异质性疾病的认知加深，业界发现，约有20-40%的COPD患者表现出“2型炎症（Type 2 Inflammation）”特征，其标志是血液中嗜酸性粒细胞（eosinophils）水平升高。

这些细胞在受到特定信号（如过敏原、病毒感染）刺激后，会从血液中被大量招募到肺部气道。

一旦到达，它们会释放多种有毒颗粒蛋白和细胞因子，直接损伤气道上皮细胞，加剧气道黏液分泌、平滑肌收缩和组织重塑，导致气道狭窄和阻塞，从而频繁引发COPD的急性加重。

这一发现为靶向治疗开辟了全新的路径。而基于该方向的靶向药探索近两年也出现不少COPD新产品。

COPD进入靶向治疗时代

就像高血脂领域迎来了PCSK-9这样一个划时代的靶向产品，COPD领域这几年也有一些代表性靶向药问世。

IL-5通路：白细胞介素-5（Interleukin-5, IL-5）是嗜酸性粒细胞生长、分化、招募、激活和存活的“总开关”。它像一个指挥官，命令骨髓产生更多的嗜酸性粒细胞，并引导它们冲向肺部战场。

该通路的代表性产品是GSK在2015年推上市的Nucala® (美泊利单抗, Mepolizumab)，也是首个靶向IL-5的单克隆抗体，意味着COPD开始进入靶向治疗时代。另有AZ的贝纳利珠单抗，目前已经跑进了三期。

IL-4/IL-13通路：白细胞介素-4（IL-4）和白细胞介素-13（IL-13）是2型炎症反应中更上游的“信号塔”。它们不仅参与调控嗜酸性粒细胞的炎症，还在气道高反应性、黏液分泌和组织纤维化中扮演重要角色。通过阻断其共享的受体（IL-4Rα），可以同时“关闭”这两个信号通路，实现更广泛的抗炎效果。

该方向的典型产品代表便是赛诺菲的新一代药王，Dupixent® (度普利尤单抗, Dupilumab)。作为一款靶向IL-4/IL-13共享受体的“明星药物”，已在特应性皮炎、哮喘等多个2型炎症相关疾病中证明了其强大的疗效和商业价值。

2024年6月，美国FDA批准Dupixent作为附加维持疗法，用于治疗这类特定的COPD患者。Dupixent成为首个在该领域获批的IL-4/IL-13抑制剂，进一步巩固了生物制剂在COPD治疗蓝图中的核心地位。

而除了白介素抑制剂，磷酸二酯酶（Phosphodiesterase, PDE）是细胞内重要的信号调节分子，它负责降解环磷酸腺苷（cAMP）。cAMP在呼吸系统中扮演着“信使”角色，其浓度升高可以起到舒张气道平滑肌和抑制炎症细胞活性的双重作用。

双重PDE3/PDE4抑制剂：兼具“舒张”与“抗炎”的双效合一，这两年也迎来了一波开发热潮。

最典型的要数前两天被默沙东100亿美金收购的美国Verona Pharma旗下的Ensifentrine，其于2024年6月获得FDA批准用于中重度COPD，于2025年2月在中国澳门获批。

值得一提的是，Verona目前只有Ensifentrine这一款产品，并且还是2022年以200万美金首付款+后续里程碑付款从Ligand公司并购而来。也就是说，Verona更多只是一个NewCo局的操盘方。

所以，从这点上来看，国内的NewCo玩法，目前还只是在小学阶段。

当然，COPD还有一个热门方向，就是靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。

这是一类“警报素”，这种特殊的细胞因子，它们平时“潜伏”在气道上皮细胞内。COPD的本质还是过敏，当上皮细胞这一呼吸系统的第一道防线受到香烟烟雾、空气污染物、病毒或细菌等有害刺激而损伤时，会立刻释放这些“警报”分子。

理论上，通过单克隆抗体阻断这些“警报素”，有望实现对更广泛COPD患者群体的治疗，而不完全依赖于其血液中嗜酸性粒细胞的水平。这为那些不属于典型2型炎症表型的患者带来了新的希望。

由AZ和安进联合开发的Tezspire (特泽库单抗, Tezepelumab) 是首个获批上市的TSLP抑制剂，已在重度哮喘的治疗中证明了其广谱抗炎的强大实力，能够有效覆盖不同炎症表型的患者。

该赛道，最近国内比较出圈的，是恒瑞曾经2500万美元授权给One Bio，后者在不到一年后以10亿美金转手卖给GSK的核心产品SHR-1905。

总的来看，整个COPD领域近些年BD交易频繁，越来越成为一个新的主流方向。

中国本土力量的崛起：紧跟前沿，多靶点梯队化布局

在全球COPD市场格局重塑的浪潮中，除了前文提到的几家，中国本土生物医药公司跟的也是相当的快，部分已经接近赶超水平。笔者简单做了下分类

1）主攻IL-4Rα靶点，与巨头“对标”

IL-4Rα靶点是当前国内药企在COPD生物制剂领域布局最集中、进展最快的赛道。鉴于Dupixent（度普利尤单抗）在全球的巨大成功，率先攻克这一靶点，被视为在本土市场抢占先机的关键，当然，也是最卷的一个方向。

康诺亚的司普奇拜单抗 (CM310)，作为国内研发进度最快的IL-4Rα单抗，其COPD适应症已处于II/III期临床阶段，被寄予厚望成为首个获批的国产同靶点药物，直接与Dupixent在中国市场展开竞争。

荃信生物：其IL-4Rα单抗（TST005）同样处于临床开发后期，也是该靶点有力的竞争者之一。

三生国健：其SSGJ-611也已进入临床II期，凭借其在抗体药物领域深厚的产业化经验，商业化潜力不容小觑。

康方生物：其自主研发的AK120也已进入临床阶段。

2）瞄准IL-5/IL-5R靶点，追赶GSK步伐

针对嗜酸性粒细胞的另一核心通路IL-5/IL-5R，国内企业也在积极布局，意在分享Nucala（美泊利单抗）和Fasenra（贝那利珠单抗）所开辟的市场。

齐鲁制药：其研发的美泊利单抗生物类似药已递交上市申请，有望成为首个国产IL-5抑制剂。

博安生物(Boan Biotech)：正在开发靶向IL-5的创新抗体，旨在实现差异化。

迈威生物(Mabwell)：其管线中也包含了靶向IL-5Rα的单抗，与阿斯利康的Fasenra机制类似。

3）瞄准上游“警报素”，抢占下一代先机

对于TSLP、IL-33这类更前沿、风险与机遇并存的上游靶点，国内最具前瞻性的公司也已完成布局。

荃信生物：其自主研发的TSLP单抗（TST010）进度在国内领先，展现了其紧跟全球研发最前沿的战略眼光。

康诺亚：同样布局了TSLP靶向药CM326，目前处于I期临床阶段。

三生国健：其IL-33单抗（SSGJ-621）正在开发中，构成了其在呼吸领域“IL-4Rα + IL-33”的双重布局。

信达生物：与赛诺菲达成战略合作，共同开发其处于II期临床的ST2抗体，瞄准IL-33的受体，从另一角度切入该通路。

4）PDE4抑制剂：

诺诚健华：其自主研发的PDE4抑制剂Zurletrectinib正在进行临床开发，旨在提供一种更安全有效的口服抗炎新选择。

中国生物制药：曾经是布地奈德国产替代的先锋，也已在COPD领域布局多年，如今在新一代靶向药上，其开发的PDE4抑制剂TQA3305也已进入临床阶段，目标直指炎症性疾病。

小结

大分子药、靶向疗法、包括这两年迅速发展的mRNA、细胞治疗、基因疗法......这些新技术的出炉，最开始都是服务于“高客单价”的肿瘤及严重自免等“重症”。

如今这些细胞与分子层面的迭代技术，慢慢也向心血管、糖尿病以及呼吸等慢病领域溢出。

慢病作为一个治疗周期长、进展慢但后果严重的基本，用药需求几乎是终生的；不过，这也决定了其支付层面的压制会比用药周期短的肿瘤要严苛得多。

不过，人类对更好的治疗方式的追求是永恒的，在未来，慢病领域的新的治疗革命，大概率也会重新找到一个新的市场爆发点。

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