Nature | 揭示减重如何逆转脂肪组织衰老与炎症激活

撰文 | 阿童木

肥胖已成为全球范围内日益严峻的公共健康问题，影响超过十亿人，显著增加2型糖尿病、心血管疾病、某些癌症及早亡的风险。其核心病理特征是脂肪组织质量的异常增加，不仅反映出能量过度储存，更伴随深层次的代谢失衡【1】。临床上，减重干预可显著缓解这些并发症，改善多项代谢指标，并降低整体死亡率，提示脂肪组织在肥胖病程与治疗响应中 发挥了核心作用【2】。

脂肪组织具有高度可塑性，能 够 根据能量状态变化 改变 其结构与功能以维持代谢稳态。然而，长期营养 过剩会 导致脂肪组织持续扩张、失去可塑性，并诱发脂肪细胞肥大、免疫细胞浸润、炎症因子上调、血管生成受限和基质纤维化等一系列病理 性 重塑【3】。这些变化不仅损害脂肪组织本身的代谢功能，还通过炎症和内分泌信号引发多器官胰岛素抵抗和慢性代谢紊乱。

尽管脂肪组织在肥胖状态下的异常重塑机制已被广泛研究，但其在人体中的启动、维持及逆转机制尚不清晰。相较而言，治疗性减重所引发的组织重塑过程同样复杂，不仅包括炎症和胰岛素抵抗的缓解，也可能产生不良适应，如纤维化残留或脂质储存反弹，增加体重回升风险【4】。因此，厘清脂肪组织在肥胖与减重过程中的细胞组成、功能状态与信号网络变化，对于识别可干预节点、开发更有效的治疗策略具有重要意义。

近 日， 英国 帝国 理工 学院 William R. Scott 实验室等在

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Selective remodelling of the adipose niche in obesity and weight loss

研究团队利用单核RNA测序和空间转录组学手段分析了极度肥胖个体在减重手术前后的皮下脂肪组织样本，并与健康瘦体型个体进行 对比 ，构建了空间定位的细胞图谱。结果发现， 肥胖状态下脂肪组织表现出显著的免疫细胞浸润，同时成熟脂肪细胞数量减少 ，提示可能存在脂肪细胞死亡或分化障碍。减重能显著改善这些异常表现和代谢指标，尽管 未能 完全恢复至瘦体型状态。

在免疫细胞方面，肥胖脂肪组织中以 脂质相关巨噬细胞（LAMs）浸润 为主，其表达脂质代谢和炎症标志物，呈现从单核细胞向成熟LAMs的分化轨迹，而组织驻留型巨噬细胞（TRMs）比例下降。LAMs可进一步分为适应性（LAM ST1）与炎症型（LAM ST2）亚群，后者与代谢障碍密切相关，并聚集于不同组织区域。代谢通量建模显示，肥胖巨噬细胞全局代谢激活，表现为高糖酵解、高脂肪酸代谢及线粒体呼吸增强。 减重后髓系细胞数量下降，炎症性LAMs减少，脂肪酸合成部分通路 受到 抑制，而糖酵解和呼吸增强，炎症因子表达普遍下降 。转录因子网络分析显示，减重虽然改善炎症状态，但LAMs的代谢激活状态仍未完全逆转。淋巴细胞方面，肥胖个体的CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞和B细胞比例升高，减重可逆转这一趋势，并下调淋巴细胞活化和细胞毒性相关基因，进一步缓解组织炎症。

成熟脂肪细胞展现出显著的异质性，分为8个亚群，其中应激型（AD3）和纤维化型（AD6）脂肪细胞在肥胖状态下富集，而脂质合成型（AD5）细胞数量下降。 减重可显著降低应激细胞比例，提升脂质合成型细胞数量，同时逆转脂肪酸与支链氨基酸分解缺陷 ，激活以DGAT2为核心的脂质循环，增强代谢灵活性。转录因子MLXILP和SREBF1被鉴定为脂质代谢重塑关键调控因子。机械信号方面，肥胖伴随细胞体积增大及机械传导相关基因 的 表达上调，减重则可有效逆转应激和纤维化表达 特征 ，提示 机械应力或为脂肪细胞病变 的 驱动因素 。

此外，脂肪前体细胞（APCs）也表现出多种亚群，包括多能型（APC1）、定向分化型（APC2/3）、脂肪生成调控型（APC4）及促纤维化型（APC5）。其中APC3具有应激特征，并表达NOCT这一潜在的分化抑制因子。肥胖增加应激型与促纤维化前体细胞比例，而 减重则显著下调HIF1A、TGFβ、WNT等纤维化和抗分化通路，提示减重可恢复其脂肪生成能力。 血管细胞（内皮与壁细胞）同样存在应激型 细胞 亚群，表现为内皮细胞APOLD1和SNAI1上调，壁细胞ADAMTS1上调， 减重显著降低应激血管细胞含量及其标志物表达 ，逆转 肥胖相关的 血管病理性变化。

值得一提的是， 所有应激状态细胞共享188个上调基因，构成“ 多细胞应激 ”特征，其强度在肥胖中最高，并随年龄与代谢功能障碍而增强 ， 涉及低氧、机械应激和DNA损伤等途径。减重可显著下调这些应激基因，强调了 多细胞应激在组织损伤与修复中的核心作用 。

空间转录组进一步揭示，应激细胞在组织中形成局部富集区域，关联特定免疫细胞和动脉内皮细胞。 组织生态位分析识别出动脉、静脉、脂肪细胞、干细胞与应激五大组织微环境 ，应激生态位富集AD3、APC3、LAMs及多种先天与适应性免疫细胞。配体-受体网络分析揭示，应激生态位上调THBS1、CXCL2、NAMPT等信号，参与炎症激活、代谢失调及组织损伤。减重可显著抑制这些信号通路，凸显 应激生态位在病理和修复性重塑中的关键作用 。

值得关注的是， 减 重在组织层面表现出显著的“清除衰老”作用 。肥胖状态下，脂肪、前体与血管细胞中广泛存在p21 + 衰老细胞，而减重几乎完全消除这些细胞，空间转录组与蛋白分析验证了这一现象。衰老细胞上调NAMPT、CXCL2等SASP分泌因子，驱动炎症与代谢紊乱。转录网络分析鉴定出一组与衰老密切相关的核心 转录因子 （如AP-1家族、Krüppel样因子等），在肥胖中活化，而减重后被广泛抑制，提示 逆转脂肪组织衰老是减重诱导的代谢重塑的核心机制 。

综上所述， 本研究绘制了肥胖与减重过程中的脂肪组织重塑图谱，揭示了多种细胞类型对衰老的选择性易感性以及其可逆性。减重通过清除应激和衰老细胞、激活脂质代谢循环、重建稳态信号网络，系统性地改善了组织功能与代谢健康 。本研究 为精准干预肥胖和防治体重反弹提供了机制依据与潜在靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09233-2

制版人： 十一

参考文献

1. Heymsfield, S. B. & Wadden, T. A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity.N. Engl. J. Med.376, 254–266 (2017).

2. Lean, M. E. et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial.Lancet391, 541–551 (2018).

3. Sakers, A., Siqueira, M. K. D., Seale, P. & Villanueva, C. J. Adipose-tissue plasticity in health and disease.Cell185, 419–446 (2022).

4. van Baak, M. A. & Mariman, E. C. M. Mechanisms of weight regain after weight loss — the role of adipose tissue.Nat. Rev. Endocrinol.15, 274–287 (2019).

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