heiGHt临床试验——唯一优效！隆培生长激素定义长效生长激素疗效新标准

*仅供医学专业人士阅读参考

引言

基于TransCon（Transient Conjugation）暂时连接技术开发的隆培生长激素，不仅实现每周一次给药，而且具有保留内源性生长激素结构、不影响药物分子活性、不影响组织分布、低免疫原性、活性成分释放可控可预测等诸多优势。那么隆培生长激素在临床中治疗生长激素缺乏症（GHD）患者的疗效和安全性如何？此次，让我们一起深入解读一下隆培生长激素的heiGHt临床试验，深度剖析隆培生长激素与生长激素日制剂孰优孰劣。

要点速览：

• 52周时，隆培生长激素组的年化生长速率（AHV）为11.2cm/年，优于生长激素日制剂组的10.3cm/年，两组治疗差异为0.9cm/年（95% CI: 0.22, 1.50, P=0.0088），其52周AHV显示非劣效且优效于生长激素日制剂。

• 所有预设的亚组中第52周的AHV均有利于隆培生长激素。

• 治疗52周期间，两组的身高标准差评分（SDS）均增加，从第26周起，两组之间存在统计学差异。

• 隆培生长激素的安全性和耐受性特征与生长激素日制剂相似。

研究设计——预设优效性验证

体现疗效信心

heiGHt试验是一项在15个国家的 73个中心进行的随机、开放、阳性对照、为期52周的关键性3期临床试验，共纳入161例未经治疗的儿童GHD患者，旨在验证在儿童GHD初治患者中 隆培生长激素 是否非劣效且优效于生长激素日制剂（图1）。患者以2:1比例随机接受 隆培生长激素 0.24mg hGH/kg/周，或等剂量的生长激素日制剂（Genotropin，34μg/kg/天）。

图 1 heiGHt研究设计

主要终点是第52周的AHV，次要终点包括其他随访时间点的AHV、52周后的身高SDS变化、血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）水平变化、IGF-1 SDS和IGFBP-3 SDS的变化、治疗52周IGF-1 SDS位于目标区间（0~+2）的比例、13周时注射后168小时内人生长激素（hGH）和IGF-1水平（药代动力学/药效学亚组）。

基线特征——两组的人口统计学

和基线特征相似

两组的基线人口统计学和临床特征相似。隆培生长激素组的身高 SDS为-2.89，生长激素日制剂组的身高SDS为-3.00；隆培生长激素组的IGF-1 SDS为-2.08，生长激素日制剂组的IGF-1 SDS为-1.96；隆培生长激素组的激发后生长激素峰值为5.89 ng/mL，生长激素日制剂组的激发后生长激素峰值为5.48 ng/mL。隆培生长激素组与生长激素日制剂组的患儿平均年龄、骨龄、身高SDS， IGF-1 SDS，激发试验生长激素峰值均相似。

优效性确证——隆培生长激素

非劣效且优效于生长激素日制剂

AHV：

52周时，隆培生长激素组的AHV为11.2cm/年，优于生长激素日制剂组的10.3cm/年，两组治疗差异为0.9cm/年（95% CI: 0.22, 1.50, P=0.0088），其52周AHV显示非劣效且优效（图2）。基于此结果隆培生长激素成为迄今唯一*优效于日制剂的长效生长激素。

图 2 heiGHt试验的主要终点结果

*：截止2025年7月，隆培生长激素是唯一一个优效于生长激素日制剂的长效生长激素

隆培生长激素组的AHV范围为5.9-18.0cm/年，而生长激素日制剂组的AHV范围为4.7-16.3cm/年。从第5周开始，隆培生长激素组的AHV便展现出优势，并持续至试验结束。从第26周开始，两组的AHV差异开始有统计学意义，并持续至试验结束。所有预设的亚组中第52周的AHV均有利于隆培生长激素（图3）。

图 3 所有预设亚组的52周AHV结果

身高SDS的变化：

每次随访时，两组的身高SDS较基线变化的LS均值均增加，从第26周起，两组之间存在统计学差异；第52周时，隆培生长激素组和生长激素日制剂组的身高SDS分别增加1.10 SDS和0.96 SDS（估计差异=0.14 SDS；P=0.01，图4）。

图 4 身高 SDS较基线变化

IGF-1 SDS：

隆培生长激素注射后，IGF-1水平逐渐增加，在给药后约 48 小时达到最大反应水平；在给药间隔结束时，IGF-1水平恢复到给药前水平。

与基线相比，两组的周平均IGF-1 SDS均值均随着时间的推移而增加。与生长激素日制剂组相比，隆培生长激素组的IGF-1数值增加与更大的纵向生长（即AHV和身高SDS较基线的变化）一致。整个试验期间，隆培生长激素组的 IGF-1 SDS 均高于生长激素日制剂组（第52周时IGF-1 SDS 最小二乘[LS]均值：+0.72 vs -0.02）。此外，与生长激素日制剂组相比，隆培生长激素组的IGF-1 SDS更早达到 0~2 的区间，并一直保持此范围内，极少超出2.0 的安全范围（图5）。

图 5 IGF-1 SDS较基线变化

隆培生长激素组第39周时IGF-1 SDS估计平均值（SD）为+1.20（1.22），达到峰值（给药后2-3天）；第52周时， IGF-1 SDS估计平均值（SD）为-0.69（0.98），达到低谷（给药后6-7天）。

骨龄：

两组的骨龄/实际年龄比相似，表明隆培生长激素组较生长激素日制剂组的优效性达成并不以提前消耗骨龄为代价（表1）。

表1 两组的骨龄相关结果

安全性确证——隆培生长激素

与生长激素日制剂的安全性相当

不良事件：

每周一次隆培生长激素组与生长激素日制剂组的不良事件（AE）类型和频率相当。两组均未发生与研究药物相关的严重不良事件，也未出现导致研究药物治疗中断的不良事件。两组最常见的不良事件均为上呼吸道感染、发热以及头痛。两组中其他垂体轴功能新出现的缺陷或功能恶化（即继发性甲状腺功能减退、继发性肾上腺功能不全、尿崩症）的情况相似。

治疗期间，隆培生长激素组与生长激素日制剂组的注射部位反应发生率相当。隆培生长激素组2例受试者报告注射部位相关不良反应，注射部位反应发生率为2.0%；生长激素组日制剂组1例受试者报告注射部位相关不良反应，注射部位反应发生率为1.9%。3例均为孤立性事件，无后遗症。

免疫原性：

隆培生长激素培生长激素组和生长激素日制剂组分别有7例受试者（6.7%）和2例受试者（3.6%）出现抗GH结合抗体阳性，所有样本均未检测出抗生长激素中和抗体。

关注的代谢指标：

整个试验期间，两组的空腹血糖，糖化血红蛋白、晨间皮质醇和游离甲状腺素水平保持稳定且始终位于正常范围。此外，两组的平均体质指数SDS也保持在正常范围内。

总结

总体而言，heiGHt试验结果证实，隆培生长激素治疗儿童GHD患者非劣效且优效于生长激素日制剂。在安全性方面，heiGHt试验证明隆培生长激素组与生长激素日制剂组的不良事件类型和频率相当，有着相似的安全性和耐受性。

专家点评：

李燕虹 教授

中山大学附属第一医院儿科

heiGHt试验是一项关键性3期研究，主要目的是验证隆培生长激素是否非劣效于且优效于生长激素日制剂。隆培生长激素是第一个在3期研究时敢于预设优效设计的长效生长激素，在此前其他长效生长激素都是进行的非劣效性验证。heiGHt试验证明研发人员对产品的疗效还是有非常充分的信心，并且此项结果也证实了隆培生长激素的优效性。

对于GHD儿童患者，隆培生长激素组52周时AHV达到11.2cm/年，显著优于生长激素日制剂组，达成了优效性结果！

然而，其他长效生长激素的3期研究均只证实非劣效于生长激素日制剂。因此，与其他长效生长激素产品相比，隆培生长激素是目前唯一*经研究证实优效于日制剂的长效生长激素，为儿童GHD治疗带来新的突破。此外，一项Meta分析也显示，目前中国及全球上市的长效生长激素中仅隆培生长激素治疗的 AHV显著高于生长激素日制剂。

除主要终点外，所有预设的亚组中第52周的AHV均有利于隆培生长激素。此结果再次证实，无论GHD儿童患者年龄如何、性别如何、生长激素激发试验基线值如何、以及生长激素缺乏症的病因和范围如何，均有利于隆培生长激素。

除AHV的优效性外，隆培生长激素还可以改善身高SDS，并且不会提前消耗骨龄。从第26周起，隆培生长激素组的身高SDS改善度优于生长激素日制剂组；第52周时，隆培生长激素组和生长激素日制剂组的身高SDS分别增加1.10 SDS和0.96 SDS。两组的骨龄/实际年龄比相似，表明隆培生长激素组较生长激素日制剂组的优效性达成并不以提前消耗骨龄为代价。

前面讲述了隆培生长激素的优效性，那么其安全性如何呢？heiGHt研究也证实隆培生长激素和生长激素日制剂的不良事件类型和频率相当，有着相似的安全性和耐受性，并且未检测出抗生长激素中和抗体。

总体而言，此项研究证实，隆培生长激素凭借创新的TransCon 技术，在疗效、安全性和耐受性方面均有良好表现。与其他长效生长激素产品相比，隆培生长激素是目前唯一经研究证实优效于日制剂的长效生长激素，为广大GHD患儿提供了更有效的治疗选择，有望更好地改善其最终身高和生活质量，还为临床医生在制定治疗方案时提供了更有力的依据。

*：截止2025年7月，隆培生长激素是唯一一个优效于生长激素日制剂的长效生长激素

专家介绍

李燕虹 教授

• 中山大学附属第一医院儿科，副主任医师，硕导，医学博士
  

• 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员
  

• 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组—华南协作组组长
  

• 中国优生优育协会—儿童成长与特殊食品专业委员会副主任委员
  

• 广东省罕见病学会委员
  

• 广东省精准医学应用学会—儿童生长发育分会副主任委员
  

• 广东省卫生经济学会—儿童健康发展分会常务副会长
  

• 中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会常务委员
  

• 《中华儿科杂志》特约编委、《中华内分泌代谢杂志》通讯编委
  

• 《中国实用儿科杂志》编委

参考文献：

Thornton PS. el al.J Clin Endocrinol Metab.2021 Oct 21;106(11):3184-3195.

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