拓新程得安康 | 从真实世界病例看原发MET扩增NSCLC患者治疗的破局之路

前言

间质上皮细胞转化因子（MET）基因扩增是非小细胞肺癌（NSCLC）患者不良预后的独立因素。MET基因扩增分为原发扩增和TKI耐药后继发扩增，其中，在NSCLC中原发MET扩增的发生率约为5%[1,2]。原发MET扩增NSCLC具有高度侵袭性，且治疗难度较大，这类患者的中位总生存期（OS）通常较短，仅为4个月左右[1]。因此，对于原发MET扩增的NSCLC患者，亟需更为有效的治疗方案。本期医脉通有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授，为大家分享一例MET基因扩增肺腺癌患者术后复发IV期（PD-L1为1%）诊疗病例。患者初诊为右肺低分化腺癌 (IIIA期，PD-L1为1%，MET基因扩增)，经围术期免疫治疗进展后，采用MET抑制剂特泊替尼治疗，不到两个月就达到部分缓解（PR），截至目前患者状态良好，无进展生存期（PFS）已长达15个月。

病例分享

一

患者基本情况

患者：男，年龄60岁。

主诉：发现纵隔淋巴结肿大1月余。

现病史：

• 2022.01.24 外院胸部CT：右肺下叶磨玻璃结节，右侧肺门及纵隔明显肿大淋巴结影。

• 2022.02.07 外院PET/CT：右肺下叶胸膜下混合磨玻璃密度影，警惕恶性病变可能，右锁骨上、右肺门及纵隔（2R\4R组）多发淋巴结肿大；两侧肾上腺局部FDG代谢异常增高。

二

辅助检查

2022.02.14 胸部CT：右肺下叶mGGN，IAC可能；纵隔及右肺门淋巴结肿大。

2022.02.14 全麻下行EBUS-TBNA病理：（第4R组淋巴结，第11R组淋巴结）低分化腺癌，符合肺来源；免疫组化：TTF-1（+），PAX8（-），WT1（-），P40（-），ALK(Ventana-D5F3)（-），PD-L1 22C3浓缩液（DAKO）TPS约1%。

2022.02.21 肺癌10基因PCR检测：阴性。

2022.02.21 FISH法检测MET基因状态：（+），有扩增，MET/CEP7≈3.2。

2022.03.07 脑部MRI：右侧侧脑室后角旁少许缺血灶。

图1 胸部CT结果（2022.02.14）

婚育史、既往史：无特殊。

家族史：姐姐患甲状腺腺瘤，已治愈；妹妹患乳腺癌，已故；母亲患直肠癌，健在；否认高血压及糖尿病病史。

个人史：吸烟史20余年，1支/天；偶有饮酒，量不详。

三

诊断

右肺低分化腺癌 (cT1bN2M0 IIIA期，PD-L1:1%，MET基因扩增)

四

治疗经过

胸部肿瘤多学科MDT讨论后，建议先行新辅助化疗联合免疫两周期后评估疗效。2022.02.25-2022.03.22期间，C1-C2予帕博利珠单抗200mg，d1+培美曲塞1000mg，d1+卡铂500mg，d1；q3w。

2022.04.19 PET-CT检查：右肺癌免疫治疗中，右下肺胸膜旁混杂密度影，仍见FDG代谢轻度增高；右上肺多发GGO，右中肺多发斑片影，FDG代谢增高：免疫治疗后反应？纵隔及右肺门小淋巴结，FDG代谢略高；疗效评估为PR。

图2 PET-CT检查结果（2022.04.19）

2022.06.30，行胸腔镜辅助小切口右肺下叶切除术+纵隔淋巴结清扫术+胸腔粘连分解术。

病理诊断：右肺下叶切除；肿瘤大体类型：周围型+单发，术前辅助化疗；肿瘤大小：1x0.8x0.5cm；组织学分级：中-低分化；治疗反应：间质纤维化，炎细胞浸润；残存百分比：60%；组织学类型：浸润性腺癌，非粘液性（乳头型，占比50%；腺泡型，占比40%（其中复杂腺体占10%）；微乳头型，占比10%）；IASLC新分级：2级；支气管切端：(-)另送支气管切缘/支气管切缘距肿瘤：5.5cm；周围病变未见特殊；脉管内癌栓：(+)神经侵犯：(-)；胸膜浸润：紧邻，正在行弹力纤维染色；沿气道播散(STAS)：(+)；周围组织侵犯无法评估。

淋巴结转移情况：淋巴结(10/38)见癌转移；支气管旁淋巴结未转移(0/4)；结合另送淋巴结2022-18298，第(2、4组)淋巴结：转移(5/8)，第(7、8组)淋巴结：未转移(0/10)，第(9组)淋巴结：转移(2/5)，第(10P组)淋巴结：未转移(0/2)，第(11组) 淋巴结：转移(1/3)，第(11I组)淋巴结：未转移(0/1)，第(11S组) 淋巴结：转移(2/5)。

病理分期：TNM分期：pT1aN2MX stage：IIIA期；特殊染色结果(HI22-10148)：经弹力纤维染色证实未见肯定胸膜侵犯。

免疫组化：P63；CK7（-；+），TTF-1；CK5/6（+；-），P40（-），BRAF（-），HER2（0），NapsinA（+），CK20（-），CDX2-88（-），ROS1（-），Ki-67（+30％），INSM1（-），c-Met（3+），ER（-），GATA3（-）；PD-L1（22C3浓缩液）：TPS：30%。

2022.07 NGS：（1）TMB 2.99个突变/Mb；（2）MSS；（3）ARID1A、RB1、KMT2C、MYC等基因发生体细胞变异。

2022.08.01-2022.08.23期间，C3-C4予帕博利珠单抗200mg，d1+培美曲塞1000mg，d1+卡铂500mg，d1；q3w。

2022.09.15-2024.01.22期间，帕博利珠单抗维持治疗。

2024.02.07 CT检查：术区软组织增厚伴局灶炎症，范围较前增大，局部复发待排；右侧叶间胸膜及右下肺胸膜增厚较前明显；右侧胸腔少量积液，较前增多；提示疾病复发。

2024.03.07 MR检查：双侧大脑半球多发异常信号结节，部分伴水肿带，考虑转移。

2024.3.12外院PET-CT检查：右肺门术区复发；双侧大脑半球考虑转移；纵隔及其他气管旁淋巴结肿大，考虑转移；右侧胸膜结节，考虑转移。

2024.03.09，开始甘露醇125mg qd至2024.03.14。全脑放疗，共10次，末次2024.3.29。

2024.04.01开始，给予特泊替尼450mg qd治疗。

2024.05.07 CT检查：右肺术后改变，术区软组织增厚伴局灶炎症，范围较前缩小。右侧叶间胸膜及右下肺胸膜增厚较前减少；右侧胸腔少量积液，较前减少。

2024.05.22疗效评估：PR。

2024.05.23 MR检查：双侧大脑半球多发转移可能，较前缩小，部分伴水肿带范围较前明显缩小。

2024.08.16 CT检查：对比2024.05.07前片，右肺术后，术区软组织增厚伴斑片致密影较前相仿，右肺叶间胸膜及右肺下叶胸膜不规则增厚较前相仿，右侧少量胸腔积液较前相仿。

2024.09.18 MR检查：双侧大脑半球多发转移可能，较前缩小减少，强化较前减轻。右侧上颌窦少许炎性灶可能，同前相仿。

2024.09.18疗效评估：PR。

图3 随访检查结果

目前患者情况良好，2024年4月起特泊替尼450mg qd治疗至今。

专家点评

MET基因是NSCLC的重要驱动基因之一，其异常形式多样，包括MET 14号外显子（METex14）跳跃突变、 MET基因扩增、MET融合、MET蛋白过表达等[3]。其中，原发MET基因扩增的发生比例为1%~5%，通常与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关[4]。尽管约85%的MET基因扩增肺腺癌中表达程序性死亡配体1（PD-L1）（≥1%），但免疫治疗的效果仍不理想[1]。随着研究的不断探索，越来越多的证据显示，携带MET基因扩增的患者可从MET抑制剂治疗中获益[3]。

特泊替尼是一种口服高选择性MET抑制剂，对多类MET异常驱动的NSCLC患者疗效确切，且可穿透血脑屏障[5]。VISION研究是一项单臂、开放标签、多中心、多队列研究，旨在评估特泊替尼在初治或经治METex14跳突、原发MET基因扩增晚期NSCLC中的疗效与安全性[1,5]。2023年，Cell Report Medicine杂志发表了VISION研究队列B（原发MET基因扩增）的详细数据[1]。结果显示，特泊替尼一线治疗原发MET基因扩增NSCLC患者（N=7），经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）可达71.4%，中位缓解持续时间（DoR）为14.3个月，中位OS为14.3个月。特泊替尼治疗的安全性整体可控，耐受性良好，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为70.8%，其中≥3级TRAE为29.2%。基于此，特泊替尼被NCCN指南（2025.V5）推荐用于高水平MET基因扩增（NGS检测到拷贝数≥10）的NSCLC患者[6]。不仅如此，MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）亦指出，EGFR阴性、原发MET基因扩增患者可使用特泊替尼进行治疗[3]。

本例患者于2022年2月初诊为MET基因扩增IIIA期NSCLC，PD-L1为1%，经一线帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂治疗后达到PR，并于2022年6月顺利进行手术。术后完成C3-4化疗联合免疫后续给予帕博利珠单抗单药维持治疗至2024年1月22日。遗憾的是，2024年2月复查显示疾病复发，伴脑转移，胸膜转移。已知特泊替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，对于伴有脑转移的患者具有一定优势。结合VISION研究队列B中特泊替尼治疗原发MET基因扩增患者的获益，及其优异的血脑屏障穿透能力，本例患者在手术复发后接受特泊替尼治疗。患者在用药仅52天就达到PR，截至目前PFS已长达15个月，且安全性良好，再次证实了特泊替尼治疗原发MET基因扩增NSCLC患者的有效性和安全性。

除了原发MET基因扩增，继发MET基因扩增更加常见，常发生于TKI耐药后，在EGFR-TKI耐药患者中的发生率高达5%~50%[4]。INSIGHT系列研究对特泊替尼联合EGFR‑TKI治疗既往EGFR‑TKI治疗后MET基因扩增NSCLC的疗效进行了探索[7,8]。研究显示，与化疗相比，特泊替尼联合吉非替尼治疗一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者的ORR为66.7% 、中位PFS为16.6个月，中位OS更高达37.3个月[7]。INSIGHT 2研究进一步表明，特泊替尼联合三代EGFR-TKI奥希替尼治疗既往一线奥希替尼治疗后进展伴MET扩增NSCLC亚裔患者具有良好的疗效，ORR为59.6%，中位PFS为6.9个月，中位OS达19.8个月[8]。基于此特泊替尼联合EGFR‑TKI可作为继发MET基因扩增患者的有效治疗策略。

精准的基因检测对于确定治疗策略至关重要。目前国内外指南均推荐对于MET基因扩增进行检测，MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）更明确指出，晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者推荐进行MET基因扩增检测，可采用FISH和DNA NGS进行检测[3]。因此，临床实践中，应高度重视MET基因扩增NSCLC的识别与干预，以期给患者带来更长的生存时间和更好的生活质量。

点评专家：

王佳蕾 教授

主任医师、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院 胸部肿瘤内科主任

复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长

上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员

中国抗癌协会肿瘤内科专委会 常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、小细胞专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会 委员

中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会 常委

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委

上海市抗癌协会肺癌专委会常委、内科学组组长

上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会、脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会 常委

美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者

《中华医学杂志》英文版 编委

《中华转移性肿瘤杂志》 编委

参考文献：

[1] Le X, Paz-Ares LG, Van Meerbeeck J, et al. Tepotinib in patients with non-small cell lung cancer with high-level MET amplification detected by liquid biopsy: VISION Cohort B. Cell Rep Med. 2023. 4(11): 101280.

[2] Yang M, Mandal E, Liu FX, O'Hara RM Jr, Lesher B, Sanborn RE. Non-small cell lung cancer with MET amplification: review of epidemiology, associated disease characteristics, testing procedures, burden, and treatments. Front Oncol. 2023. 13: 1241402.

[3] 陈军, 韩宝惠, 胡毅, 胡坚, 中国老年保健协会肺癌专业委员会. MET异常NSCLC诊疗专家共识(2025版). 中国肺癌杂志. 2025. 28(2): 81-94.

[4] 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国胸部肿瘤研究协作组. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识. 中华病理学杂志. 2022. 51(11): 1094-1103.

[5] Le X, Sakai H, Felip E, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice. Clin Cancer Res. 2022. 28(6): 1117-1126.

[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non Small Cell Lung Cancer. Version 5. 2025 .

[7] Liam CK, Ahmad AR, Hsia TC, et al. Randomized Trial of Tepotinib Plus Gefitinib versus Chemotherapy in EGFR-Mutant NSCLC with EGFR Inhibitor Resistance Due to MET Amplification: INSIGHT Final Analysis. Clin Cancer Res. 2023. 29(10): 1879-1886.

[8] Wu YL, Guarneri V, Voon PJ, et al. Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024. 25(8): 989-1002.

撰写：Max

审校：Max

排版：Kenken

执行：Babel

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