Nature | 戴以勒/秦凯等揭示自身抗体对PD1/CTLA4肿瘤免疫疗法效果的影响

近年来，基于PD1/CLTA4的免疫疗法取得了巨大的成功，革命性地推进了癌症的治疗。尽管如此， 这些药物在疗效方面表现出极大的异质性。有大量的研究去探索各种可以影响免疫疗法的疗效的因素，以及如何进一步提升免疫疗法的效果。其中，抗体作为B细胞体液免疫的重要部分，其与免疫疗法的关联，仍旧缺乏较为系统性的研究，其中一个重要原因在于缺乏高通量检测抗体靶向目标的方法。

2025年7月23日，来自耶鲁大学/Fred Hutch肿瘤中心的Aron Ring团队的戴以勒博士和秦凯博士等人，与Harriet Kluger团队，在Nature杂志上合作发表了题为Humoral determinants of checkpoint immunotherapy的文章，较为系统性地探索了靶向分泌蛋白与膜蛋白的autoantibody/AAb（以下简称为自身抗体）对PD1/CTLA4肿瘤免疫疗法效果的影响。

研究团队首先通过酵母展示的方法，构建了理论上可以呈递所有人源分泌蛋白和膜蛋白的酵母文库，其中，对于较为复杂的多次跨膜蛋白，则采取了分段截取的方式来呈递。每个呈递的蛋白都和外源性转入酵母的DNA序列集一一对应，由此，研究人员可以通过检测DNA的序列来识别蛋白的身份。通过将含有自身抗体的样本与酵母文库孵育，然后分离与抗体结合的酵母，并检测酵母的DNA序列，即可检测出样品中靶向特定人源蛋白的自身抗体（图1）。前期工作已经发表在了Cell Reports Methods杂志上【1】，感兴趣的读者可以阅读原文。

图1：方法概念图

应用上述高通量技术平台，在本次研究中，该研究团队系统性地检测了131名健康志愿者与374名接受了PD1/CTLA4肿瘤免疫疗法的癌症患者体内的自身抗体，并评估了自身抗体与肿瘤免疫疗法效果，以及毒副作用的相关性（图2）。

图2：本次研究的流程图

该团队首先发现每个人体内可能平均存在十个自身抗体，其中50%的自身抗体本身就非常稀有，仅在一个血液样本中被检测到。研究人员对部分病人进行长期检测发现靶向目标蛋白的自身抗体平均来说可以在体内存在长达500多天的时间。而相较于健康人群，癌症病人体内自身抗体的数目会有略微的上升。

为了进一步探究自身抗体在免疫治疗中的角色，研究人员聚焦于癌症病人。基于临床数据，病人被分群为应答者（对免疫治疗响应较好）和非应答者（响应较差）。通过对比应答者和非应答者体内自身抗体的差异，发现大量靶向不同免疫相关受体，细胞因子和肿瘤相关抗原的自身抗体在两群病人体内有不同程度的富集。其中，差异最显著的是靶向I型干扰素(Type I IFN)的自身抗体，该类抗体在应答者体内高度富集(大约在4%的应答者体内可以检测到)，而且在应答者体内，自身抗体总是广谱地靶向I型干扰素家族的多个成员，而在非应答者体内，即使存在I型干扰素的自身抗体，它们往往只靶向I型干扰素家族中的单一成员。进一步功能性研究发现，应答者体内的广谱I型干扰素自身抗体可以中和I型干扰素刺激产生的下游细胞信号，而非应答者体内的I型干扰素自身抗体则缺乏这种中和能力。以上证据表明，中和I型干扰素的自身抗体很可能与肿瘤免疫疗法存在协同作用。不过，该研究所使用的病人样本有限，期待将来可以有涵盖更多样本量的独立研究来检验上述发现。宾夕法尼亚大学Andy J. Minn团队对于对于I型干扰素对肿瘤免疫的影响有着更深入的研究，而且他们基于该领域的研究发现，还开展了相关的临床实验，感兴趣的读者可以阅读他们的相关工作【2,3】。

最后，研究人员还研究了自身抗体和免疫疗法的毒副作用的关联。整体来说，研究人员并没有发现自身抗体与免疫疗法的毒副作用存在明显的关联。仅发现靶向QRFPR的自身抗体在脑下垂体炎症(Hypophysitis)病人体内富集，不过QRFPR为复杂跨膜蛋白，此处发现的自身抗体能否识别在正常生理条件下的QRFPR蛋白，且进一步造成脑垂体的损失，需要更进一步的研究。该研究表明，免疫疗法的毒副作用可能和非特异性的炎症反应，或者与T细胞的异常反应关联更大，至于和自身抗体的关系，则有待于更多的研究。

总的来说，本次工作系统性地研究了接受免疫疗法的病人体内的自身抗体的靶向目标，并发现一些自身抗体与对免疫疗法的响应存在关联。这些自身抗体将来可能可以作为预测性生物标志物，以用于临床上预测病人对免疫疗法的响应程度。该研究也可以为免疫疗法联合其他靶标的临床试验提供参考意见。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09188-4

参考文献

1.Wang, E. Y. et al. High-throughput identification of autoantibodies that target the human exoproteome. Cell Rep. Methods 2, 100172 (2022).

2.Benci, J. L. et al. Opposing functions of interferon coordinate adaptive and innate immune responses to cancer immune checkpoint blockade. Cell 178, 933–948.e14 (2019).

3.Mathew, D. et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non–small cell lung cancer patients. Science 384, eadf1329 (2024).