上海
西部马脑炎病毒（ Western equine encephalitis virus,WEEV）是一种由蚊虫传播的甲病毒（ Alphavirus ），可感染人类和马匹，引发致命性脑炎，历史上曾在美洲地区引发大规模疫情。研究发现，原钙 黏 蛋白 10 （ protocadherin 10, PCDH10 ）是 介 导 WEEV 绝大多数毒株感染人类等宿主细胞的通用受体。值得注意的是，高毒性的 祖先株还能 利用极低密度脂蛋白受体（ VLDLR ）和载脂蛋白 E 受体 2 （ ApoER2 ）入侵细胞。过去一个世纪中， WEEV 在北美作为人类病原体的威胁逐渐减弱，其 分离株已丧失 结合哺乳动物受体（ PCDH10 、 VLDLR 、 ApoER2 ）的能力，但仍保留识别鸟类受体的特性。
2024 年 9 月 20 日， 中国科学院武汉病毒研究所 王延轶研究员 团队 鉴定了 PCDH 10 是 WEEV 的关键受体【1】。在此基础上， 2025 年 7 月 8 日，清华大学基础医学院娄智勇教授 、饶子和院士 团队与中国科学院武汉病毒研究所王延轶研究员 团队合作，在
Nature Communications期刊发表了题为Structural basis for engagement of Western Equine Encephalitis Virus with the PCDH10 receptor的研究论文。该工作解析了WEEV 71V1658毒株病毒样颗粒（ Virus-like particle, VLP ）与其关键受体PCDH10高分辨率冷冻电镜复合物结构原子层面揭示了WEEVPCDH10相互作用的精细结构基础与分子机制，为理解甲病毒感染机制及开发防控策略提供了重要的理论依据
复合物结构解析： 研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了 WEEV VLPs 与 PCDH10 胞 外区的高分辨率结构。结构分析显示， PCDH10 的第一个钙 黏 蛋白重复结构域（ Extracellular cadherin repeat 1, EC1 ）在病毒颗粒的 q3 和 i3 对称位置均呈现相同的结合模式。 PCDH10-EC1 结构域精确地插入到 WEEV 刺突蛋白三聚体（由 E1-E2 异源二聚体组成）相邻亚基形成的 “ 狭缝 ” 中，与一个 E2-E1 异源二聚体中的 E1 、 E2 蛋白，以及相邻的另一个 E1'-E2' 异源二聚体中的 E2' 蛋白发生广泛相互作用。定量计算表明， PCDH10-EC1 与病毒刺突蛋白 的 总互作 面积高达 1080 Ų （占 PCDH10-EC1 溶剂可及表面积的显著比例），提示存在强烈的病毒 - 受体相互作用。具体而言， PCDH10-EC1 分别与 E1 、 E2 和 E2' 蛋白的互作面积约为 235 Ų 、 377 Ų 和 468 Ų 。
关键作用残基鉴定： 通过结构比对和界面分析，研究人员精确定位了 PCDH10-EC1 上与病毒相互作用的多个关键氨基酸残基（分布在四个主要区域）。这些残基包括：与 E1 作用的 PCDH Q1 、 PCDH H3 ；与 E2 作用的 PCDH Q1 、 PCDH D22 、 PCDH P71 、 PCDH S72 、 PCDH P76 、 PCDH Q89 ；以及与相邻 E2' 作用的 PCDH V38 、 PCDH P39 、 PCDH N40 、 PCDH R42 、 PCDH F80 、 PCDH E82 、 PCDH L85 、 PCDH E86 。
功能验证与核心位点确认： 为评估这些残基对受体结合功能的重要性，研究团队构建了 PCDH10-EC1-EC2-Fc 的系列点突变体（替换为丙氨酸），并采用生物膜干涉技术（ BLI ）测定其与 WEEV VLPs 的结合亲和力。结果显示，突变 PCDH Q1 、 PCDH N40 或 PCDH R42 完全消除了 受体结合能力。进一步的细胞感染实验（使用表达 WEEV 包膜蛋白的 SINV 嵌合病毒）证实：稳定表达 PCDH N40A 或 PCDH R42A 突变蛋白的 HEK293T 细胞能 完全 不能促进 病毒感染；而表达 PCDH Q1A 突变则 显著降低 了 促进 病毒入侵效率。这明确了 PCDH Q1 、 PCDH N40 和 PCDH R42 在 WEEV 感染过程中的 关键作用 。
受体特异性转变的结构基础： 为解释 WEEV 历史分离株丧失结合人类受体的现象，研究人员通过序列比对发现，在 Imperial 181 等分离株的 E2 糖蛋白 153 位存在独特的 亮氨酸（ L ）到谷氨酰胺（ Q ）突变（ L153Q ） 。 BLI 实验证实， Imperial 181 VLPs 无法结合 人源 PCDH10 ；而将该位点回补突变为亮氨酸（ Q153L ）则能 恢复其结合能力 。
跨物种传播的分子机制： 虽然 Imperial 181 毒株失去了结合人类 PCDH10 、 VLDLR 和 ApoER2 的能力，但仍能识别 禽类 PCDH10 。序列分析揭示，人源 PCDH10 第 89 位为谷氨酰胺（ Q89 ），而小鼠、马和麻雀的 PCDH10 则为精氨酸（ R89 ）。 BLI 结果显示， 禽源 PCDH10-EC1-EC2-Fc 能与 Imperial 181 VLPs 结合；但将其 89 位精氨酸突变为谷氨酰胺（ R89Q ）则 完全破坏了 这种结合。这证明 禽类 PCDH10 的 R89 残基 是维持其与 Imperial 181 毒株相互作用的关键。
甲病毒受体结合界面的保守性： 通过比较 WEEV/PCDH10 复合物与其他脑炎型甲病毒（如委内瑞拉马脑炎病毒 VEEV 、东方马脑炎病毒 EEEV ）与其各自受体复合物的结构，研究人员发现尽管整体界面不同，但仍存在 保守的相互作用区域 ，包括 WEEV E1 的 85-97 位残基、 E2 的 153-166 位残基和 180-187 位残基（及其 在 VEEV 和 EEEV 中的对应序列）。特别值得注意的是， E2 糖蛋白的 153-166 位残基区域 在 WEEV/PCDH10 、 WEEV/duMXRA8 、 VEEV/LDLRAD3 、 EEEV/VLDLR 复合物中均参与受体结合，强烈提示该区域在甲病毒受体结合中具有 普遍的关键作用 。这些保守结构信息为开发针对多种甲病毒的 广谱抗体或抑制剂 提供了潜在靶点。
本研究通过解析WEEV与其关键受体PCDH10的高分辨率复合物结构，在原子层面阐明了病毒受体识别的结构基础和特异性决定因素，揭示了导致WEEV历史性受体特异性转变（从结合人/哺乳动物受体转向鸟类受体）的关键氨基酸变异。这不仅深化了对甲病毒宿主适应性、跨物种传播机制的理解，也为未来开发基于受体阻断策略的抗病毒疗法和广谱防控手段奠定了重要的结构生物学基础。
清华大学基础医学院 娄智勇教授 、 饶子和院士 ，与 中国科学院武汉病毒研究所 王延轶研究员 为本文 共同通讯作者 。饶子和 、 娄智勇课题组博士研究生 梁胜剑 、王延轶课题组副研究员 杨艳 ， 以及 饶子和 、 娄智勇课题组博士研究生 刘奕潇 、 徐智力 为本文 共同第一作者 。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-61659-4
制版人： 十一
参考文献
1. Yang, Y. et al. PCDH10 is a neuronal receptor for western equine encephalitis virus.Cell research34, 802-805, doi:10.1038/s41422-024-01031-1 (2024).
2. Liang, S. et al. Structural basis for engagement of Western Equine Encephalitis Virus with the PCDH10 receptor.Nature communications16, 6290, doi:10.1038/s41467-025-61659-4 (2025).
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