恒瑞瞄准164亿美元大药

近日，恒瑞宣布HRS9531注射液的关键III期临床试验中取得全面积极的顶线结果，正式叩响上市大门。HRS9531成为恒瑞在代谢领域的又一张“王牌”，其同类竞品替尔泊肽凭借多适应症优势稳居全球“重磅炸弹”地位，2024年全球销售额达164.66亿美元。目前，恒瑞正加速推进HRS9531的NDA及其在超重/肥胖及相关合并症、2型糖尿病等适应症的临床布局，向替尔泊肽这一“164亿美元大药”发起挑战。

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HRS9531三期告捷

7月15日，恒瑞与Kailera Therapeutics共同宣布GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531注射液在针对中国肥胖或超重人群的关键III期临床试验（HRS9531-301）中取得全面积极的顶线结果。公司计划近期在中国递交NDA，正式叩响上市大门（图1）。

HRS9531是一款恒瑞自主研发的GLP-1/GIP双受体激动剂，通过协同作用机制更有效地调节血糖、抑制食欲并促进减重，拟用于超重/肥胖及相关合并症、2型糖尿病等适应症。截至当前，该药已在中国开展多项临床试验，累计超过2000名受试者接受了治疗，积累了丰富的本土化数据。

图1.HRS9531中国Ⅲ期减重研究取得积极顶线结果

HRS9531-301是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（NCT06396429），旨在评估 HRS9531 注射液在肥胖（BMI≥28 kg/m2）或超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一种体重相关合并症的中国成人受试者中的疗效和安全性。

本试验共入组567名肥胖或超重受试者，平均基线体重为93公斤。主要分析（疗法策略）结果表明，HRS9531注射液治疗48周后，平均体重降低最高达17.7%（安慰剂调整后为16.3%），体重降低≥5%的受试者比例达88.0%。此外，高剂量组44.4%的受试者体重降低≥20%。补充分析（假想策略）结果显示，HRS9531治疗组平均体重降低最高达19.2%（安慰剂调整后为17.7%）。同时，HRS9531 显示出良好的安全性和耐受性，与其他 GLP-1 药物治疗和 HRS9531 先前报道的 Ⅱ 期临床数据一致。

值得关注的是，恒瑞于2024年5月与Kailera Therapeutics达成了一项重磅合作协议。恒瑞将HRS9531在大中华区以外全球范围的开发、生产和商业化独家权利有偿许可给Kailera，该交易潜在总价值高达60亿美元，同时恒瑞获得了Kailera公司19.9%的股权。Kailera正以代号KAI-9531在全球（大中华区除外）积极推进该药的临床开发，此次中国III期的成功为其全球发展奠定了坚实基础。

图2.恒瑞在代谢及心血管疾病领域管线矩阵

除HRS9531外，恒瑞在该领域已有利格列汀、恒格列净等4款产品获批上市，并有包括口服小分子GLP-1激动剂（HRS-7535）、GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂（HRS-4729）、胰岛素周制剂（SHR-3167）、胰岛素/GLP-1R复方制剂（HR17031）在内的多款创新药处于临床研发阶段。此外，长效胰岛素INS068及DPP4/二甲双胍复方缓释制剂HRX0701已进入上市申请审评阶段，未来有望形成覆盖广泛代谢需求的强大产品矩阵。

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瞄准164亿美元大药

全球GLP-1/GIP双靶点激动剂领域正迎来前所未有的激烈竞争，这一赛道的商业价值由礼来替尔泊肽（Tirzepatide）奠定。2024年该药以164.66亿美元销售额稳居全球“重磅炸弹”地位。恒瑞医药的HRS9531作为中国自主研发的代表性药物，凭借其III期临床的全面成功，正式向这一市场霸主发起挑战（表1）。

表1.HRS9531与替尔泊肽分子特性对比

从分子作用机制看，两款药物均通过双重通路协同作用实现卓越代谢调节。一方面激活GLP-1受体，促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放并延缓胃排空；另一方面激动GIP受体，增强脂肪组织能量消耗，同时作用于下丘脑摄食中枢增强饱腹感。然而，恒瑞HRS9531在受体激活顺序和强度上的微小差异可能带来独特的治疗效果。根据恒瑞披露的临床数据，HRS9531在减重效果上显示出剂量依赖性强效特征，且在试验结束时仍未达到减重平台期，表明其代谢调节作用具有持续深化的潜力。

在减重效果这一核心指标上，替尔泊肽15mg剂量72周减重21.4%的全球数据仍为行业标杆，但恒瑞HRS9531的6mg剂量48周减重19.2%且未达平台期，提示其长期疗效可能媲美甚至超越现有疗法。恒瑞高剂量组44.4%患者减重≥20%的数据尤其令人印象深刻。

另外，在安全性方面，两款药物均以胃肠道反应为主，严重不良事件发生率低，整体安全谱相似。但替尔泊肽在特殊人群（如肾功能不全）中的安全性数据更完善。

尽管替尔泊肽凭借先发优势和多重适应症获批，短期内在品牌认知度和患者接受度上领先。但恒瑞HRS9531有望通过本土化优势快速抢占市场份额。值得注意的是，其BD模式则更使恒瑞能分享全球市场红利，降低自身出海风险。

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布局口服小分子GLP-1受体激动剂

当前以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂多肽类药物虽疗效显著，但其大分子特性导致口服生物利用度极低，临床使用需大幅提高剂量（10-20倍），不仅显著推高成本，更带来难以忽视的胃肠道副作用负担，严重制约患者长期依从性（图3）。这一痛点驱动全球巨头积极布局口服小分子GLP-1受体激动剂，旨在通过更优的药代动力学特性提升用药便利性与耐受性。

图3.口服GLP-1 多肽减重效果对比

国际巨头在此赛道竞争激烈却命运迥异（图4）。礼来自中外制药引入的Orforglipron展现出强劲潜力，其2025年4月公布的III期ACHIEVE-1研究显示，治疗40周后最高剂量组平均减重达7.3公斤（7.9%），糖化血红蛋白（A1C）显著降低，且安全性符合预期，成为首个无需饮食限制即完成III期的口服小分子GLP-1药物。

相比之下，辉瑞的探索之路则充满坎坷。Danuglipron虽为全球首个完成I期的小分子GLP-1，却因高发胃肠道副作用及后续发现的肝毒性隐忧，于2025年4月彻底终止开发；其前序候选药Lotiglipron早在2023年即因转氨酶升高（肝毒性）宣告失败。辉瑞的接连折戟，凸显了小分子GLP-1研发中平衡疗效与安全性的巨大挑战，尤其肝毒性已成为关键路障。

图4.主要 GLP-1 小分子结构

在此背景下，恒瑞医药自主研发的HRS-7535展现出成为全球领先口服小分子GLP-1药物的巨大潜力。根据2025年ADA大会公布的II期研究，HRS-7535的180mg高剂量组治疗26周即实现9.36%的体重降幅，显著优于同期礼来Orforglipron III期数据（40周减重7.9%）；至36周时，其减重幅度进一步巩固至9.50%，疗效持续性优异。即便考虑到非头对头比较的局限，HRS-7535展现的减重幅度已具备与国际标杆产品同台竞技的实力基础。

尤为关键的是，HRS-7535成功规避了困扰辉瑞小分子药物具有肝毒性的致命短板。研究中未观察到肝酶（转氨酶）升高的趋势，这是其区别于辉瑞失败产品的核心优势。其主要不良事件为可控的胃肠道反应，且多为轻中度。更值得注意的是，其因不良事件导致的治疗中断率仅为2.1%，显著低于礼来Orforglipron III期数据，提示患者耐受性和治疗依从性更佳。这种在强效减重的同时维持良好安全边际的特性，为其长期用药奠定了坚实基础。

分析表明，HRS-7535的分子设计极可能基于辉瑞失败的Lotiglipron进行针对性优化。这种“站在前人肩上”的策略，使其能有效规避已知毒性风险，实现疗效与安全性的协同跃升（图4）。目前，恒瑞已同步在国内启动HRS-7535针对降糖和减重的两项III期临床试验，加速推进产品上市。

结语

恒瑞医药凭借HRS9531三期临床成功，向礼来164亿美元“重磅炸弹”替尔泊肽发起挑战，另外，其通过积极布局口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535，加速争夺全球减重药市场。

参考资料

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/Dk7qXKBsVlGOL9jMd7yqkA

[2]https://www.hengrui.com/RD/pipeline.html

[3]https://professional.diabetes.org/scientific-sessions

[4]国信证券、开源证券研报、华泰证券研报各种公开资料等

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