北京
据《医学新闻》，《Frontiers in Endocrinology》期刊发表的最新研究发现，阻断单个基因SDR42E1会同时扰乱维生素D代谢和癌症通路。这项细胞研究揭示了短链脱氢酶/还原酶42E成员1在调控固醇代谢和维生素D中的关键作用，为结直肠癌等疾病的治疗提供新靶点。
维生素D是一种多效激素，对磷钙平衡、免疫功能和骨骼健康至关重要。尽管晒太阳和饮食摄入充足，吸收和代谢障碍仍可能导致缺乏。维生素D受体介导其生物学效应，而细胞色素P450家族24亚家族A成员1调控其失活。全基因组关联研究发现， nonsense变异rs11542462产生无功能SDR42E1酶，与维生素D合成前体7-脱氢胆固醇和8-DHC水平升高相关。
研究团队首先将含SDR42E1的质粒导入人类结直肠癌细胞系HCT116，通过 western blot 证实其在预期分子量表达，细胞定位显示存在于细胞膜和细胞质。随后利用CRISPR/Cas9技术生成携带rs11542462突变的纯合SDR42E1敲入模型，RNA测序显示与野生型细胞相比有4663个差异表达基因，56%的基因上调（log₂折叠变化≥0.3），包括低密度脂蛋白受体相关蛋白1B、ATP结合盒亚家族C成员2等。
液相色谱-质谱分析发现敲入模型中有140种差异表达蛋白，核糖体蛋白L11、组蛋白家族成员等上调，A激酶锚定蛋白12、脂肪酸合成酶等下调。SDR42E1过表达模型则显示1483个差异表达基因，免疫反应、细胞衰老、胆固醇代谢和癌症通路上调，抗叶酸耐药性、DNA修复通路下调。值得注意的是，过表达诱导抗凋亡和转移相关基因（如HSPA5、CXCL8、SERPINE1）上调。
细胞活力实验显示，SDR42E1敲入HCT116细胞活力显著降低，而瞬时过表达可逆转这一效应。研究证实SDR42E1是维生素D相关通路的关键调节因子，其 disruption 影响维生素D吸收、代谢稳态和细胞增殖的调控因子，尤其与结直肠癌进展和化疗反应相关。
这项研究为开发靶向SDR42E1的癌症治疗策略提供了理论基础，同时强调了维生素D代谢通路在癌症预防中的重要性。随着对该基因功能的深入理解，或许能通过调节SDR42E1活性来改善维生素D状态和癌症预后。
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