吉林大学/重庆大学/河南师范大学三校合作，最新Nature Chemistry！

环扩张重排反应，高效合成高张力对环芳烷对环芳烷骨架作为一类具有1,4-二取代苯环框架的特殊大环化合物，广泛存在于万古霉素等天然产物和生物活性分子中。然而，传统闭环合成策略在构建高张力对环芳烷时面临严峻挑战：高稀释条件需求、易发生分子间二聚或聚合副反应，且难以精确控制环张力。尽管环化-芳构化或环收缩等非常规方法有所尝试，高效合成含弯曲苯环的对环芳烷仍是亟待解决的难题。
吉林大学Chen Zhonghong重庆大学李杨教授河南师范大学陈豪华副研究员合作在《自然·化学》发表创新成果，开发了一种通过N-芳基化-环扩张[5,5]-σ重排反应高效合成高张力对环芳烷的新策略。该技术利用环状叔胺与苯炔中间体的协同反应，一步实现八原子环扩张，成功构建了具有显著角度畸变的1,4-二取代苯环单元。晶体结构分析证实产物苯环弯曲角度高达30.6°，张力能与天然产物相当。该方法不仅展现出优异的底物普适性和立体选择性，更首次实现了点手性到面手性的精准转移，为药物化学提供了新型三维分子工具箱。相关论文以“Synthesis of highly strained para-cyclophanes via ring-expansion [5,5]-sigmatropic rearrangement reaction”为题，发表在Nature Chemistry。论文第一作者为吉林大学Chen Zhonghong和重庆大学Yang Weihao。

核心发现解读

图1 系统对比了传统合成策略的局限性与本研究的创新性：传统大环化策略（图1b）易受二聚化困扰；环化-芳构化（图1c）和环收缩（图1d）虽能部分规避问题，但效率有限。本研究受苯炔多取代反应启发（图1e），开创性地提出环扩张重排路径（图1f），通过苯炔作为1,4-苯环合成子直接嵌入大环骨架。

图1 |背景和本文的策略。

图2 揭示了关键反应条件的优化过程。在乙腈溶剂中，以CsF为氟源、50℃反应5小时，模型底物1a与苯炔前体2a以0.2 M浓度反应，获得75%收率的对环芳烷3a（图2a）。单晶衍射显示其苯环呈现显著弯曲：左侧畸变角α=11.0°、β=19.6°，右侧α'=13.5°、β'=3.3°（图2b）。StrainViz分析表明最大张力能（17.7 kcal mol⁻¹）集中于弯曲苯环左侧的C-C单键（图2d）。值得注意的是，结构中1,3-二烯单元与苯环平面垂直，且烯烃氢因处于苯环屏蔽区出现3.9 ppm的核磁高场位移。热稳定性实验证实该分子在100℃甲苯中仍保持稳定。

图2 |对环烷3a的制备。

表1与表2 展示了广泛的底物适应性。吡咯烷N-取代基（苄基、甲氧乙基等）、苯炔前体取代基（甲氧基、三氟甲基、卤素等）以及二氢吲哚骨架均兼容，成功合成30余种对环芳烷（3b-3kk, 5a-5s）。其中13元环为最优尺寸，14元环5s收率降至25%（表1）。特别重要的是，当底物4含锚定亲电基团时，通过N-芳基化-环化-[5,5]-σ重排级联反应，实现了单一异构体的一步构筑（如5a收率62%），其晶体结构同时包含三级醇手性中心与平面手性（表2）。

表1 |对环烷的底物范围

表2 |N-芳基化-环化-扩环过程的底物范围

图3 阐明了取代基对反应路径的调控机制。当1,3-二烯C1位取代时（6a-b），因空间位阻导致[3,3]-σ重排优先发生，生成9元环产物7a-b（图3a）；而C3-甲基取代底物6c则触发非常规[5,5]-重排模式，生成二烯构型翻转的产物8a-b（图3b）。通过11个晶体结构对比发现：二氟取代（3s）或邻位二取代苯环（3ii）可提升张力能至20.8 kcal mol⁻¹，而环融合结构（5系列）因二氢呋喃环存在略微降低张力。

图3 |进一步研究。

图4 揭示了手性转移规律。以93% ee的手性吡咯烷为原料，在-30℃低温条件下，萘炔产物3x实现83% ee（图4a），而环化重排产物5l更达85% ee（图4b）。C2位取代基（如5m, 5n）通过限制重排过渡态构象，进一步提升对映选择性至87-89% ee，证明吡咯烷骨架取代基位置对点手性到面手性转移效率具有关键作用。

图4 |点到平面手性转移。

图5 通过DFT计算阐明机理。理论模拟表明，反式N-苄基吡咯烷（1a-trans）经TS2过渡态亲核进攻苯炔中间体Int1，优先形成顺式两性离子中间体Int3（图5a）。随后分子内亲核进攻经TS4-5（能垒10.5 kcal mol⁻¹）形成Int5-5，再通过关键[5,5]-重排过渡态(ZF)-TS6-SRₚ（能垒17.9 kcal mol⁻¹）生成优势产物。过渡态几何分析揭示(ZF)-TS6-SRₚ中存在多重C-H···O氢键网络（键长2.32-2.53 Å），而竞争过渡态(ZF)-TS6-RSₚ仅存在单氢键作用，导致其能量升高1.1 kcal mol⁻¹（图5b）。

图5 |DFT 计算。

未来展望

该环扩张重排策略突破了传统合成高张力对环芳烷的瓶颈，为构建复杂三维分子提供了高效平台。其独特的点手性到面手性转移现象，为手性大环催化剂设计开辟了新路径。作者指出，未来将通过该方法快速构建药物分子库，并进一步探索其在材料科学中的应用潜力。

来源：高分子科学前沿

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