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甲胺（CH₃NH₂）作为最简单的烷基胺类化合物，广泛用于药物、材料和农用化学品生产。目前工业上主要通过甲醇与氨气在高温高压（350–450 °C，0.5–4.1 MPa）下热催化合成，但副产物二甲胺和三甲胺导致纯化困难。硝基甲烷（CH₃NO₂）的电催化还原可在常温常压下实现绿色合成，但其反应始终卡在N-甲基羟胺（CH₃NHOH）中间体阶段，导致甲胺选择性低于10%。这一瓶颈源于CH₃NHOH的N-O σ键极化度低、难以断裂，且电解质pH值对反应的影响机制不明。

天津大学张兵课题组团队设计出富含低配位位点的铜电催化剂（LC-Cu），实现了硝基甲烷至甲胺的高效转化。该催化剂在pH 5.8的缓冲溶液中，以99%的选择性和97%的法拉第效率（FE）在低电位下稳定运行。理论计算表明，低配位铜位点通过诱导强偶极矩促进N-O键氢解，而pH变化可调控速率决定步骤，形成甲胺产率的"火山型"趋势。团队进一步实现了安培级电流密度下1.5摩尔甲胺的规模化合成、氘代甲胺（CD₃ND₂）及药物的克级制备，并拓展至其他脂肪胺的高效合成，为烷基N-O键氢解提供了新范式。相关论文以“Strong dipole-promoted N–O bond hydrogenolysis enables ampere-level electrosynthesis of methylamine”为题，发表在Nature Chemistry。

催化剂设计与性能突破

通过密度泛函理论（DFT）计算（图1），团队发现低配位铜（LC-Cu）在吸附CH₃NHOH时产生0.38的强偶极矩（配位饱和铜CS-Cu仅为0.23），显著增强N-O键极化。电场作用下，CH₃NHOH的N-O键与催化剂表面夹角减小，电荷分离更明显（图1f），使氢解能垒（Eₐ）降低至CS-Cu的1/5–1/6（图2d）。实验合成的LC-Cu在–0.15 V电位下即实现99%甲胺选择性，而CS-Cu需更负电位才能达到相近产率（图1h）。原位拉曼光谱（图2a,b）进一步证实：LC-Cu在开路电位下即可吸附CH₃NHOH并快速转化为甲胺，而CS-Cu在–0.2 V才出现类似吸附构型转变。

图1 |LC-Cu 的计算辅助设计，用于提高CH₃NHOH 到CH₃NH₂的性能。

图2 |LC-Cu在促进CH₃NH₂形成中的作用。

pH调控与反应机制

电解质pH显著影响甲胺合成路径（图3）。当pH>2.8时，反应决速步骤从CH₃NHOH加氢（R6）转变为CH₃NO₂加氢（R2），导致甲胺产率呈火山型曲线，最优pH为5.8（图3a）。微动力学模拟表明，pH升高时LC-Cu表面对CH₃NHOH的吸附增强，但CH₃NO₂活化难度增加（图3e），造成CH₃NHOH生成与消耗速率不匹配，从而限制甲胺产率。

图3 |pH 值对CH₃NH₂形成的影响和起源。

安培级合成与氘代药物应用

基于上述发现，团队构建25 cm²流动池反应器（扩展数据图1c），将阴极硝基甲烷还原与阳极甘油氧化耦合。在3.75 A电流下，甲胺产率达22.6 mmol·h⁻¹（FE 97%），同时生成甲酸（29.15 mmol·h⁻¹，FE 55.7%）；12.5 A时甲胺产量提升至55.4 mmol·h⁻¹（图4a）。连续运行57小时后催化剂仍保持稳定（扩展数据图1b）。通过简易蒸馏与盐析，获得>99%纯度的10.2 g甲胺盐酸盐（图4c）。

氘代甲胺合成路径同样高效：CH₃NO₂与D₂O经阳离子树脂快速氢氘交换生成CD₃NO₂，电还原后以90%收率获得1.1 g CD₃NH₂·HCl（图4a）。以此为原料，团队成功合成抗癌药氘代多纳非尼（图4b）、抗阿尔茨海默症药物AR-1001-d₅（总收率85%，图4c）以及氘代二氮甲烷前体（图4d），凸显其在制药领域的潜力。

图4 |CH₃NH₂的革兰氏规模合成及其在氘代药物应用中的应用。

普适性验证

该策略可拓展至多种N(烷基)-O键氢解（图5）：含大位阻的脂肪族硝基化合物（9,10）、保护基修饰的羟胺（11–13）以及环状羟胺（14–17）均能以>90%收率转化为对应胺类。手性羟胺氢解后仍保持高手性纯度（21–25，e.e.值>99%），且LC-Cu较CS-Cu反应电位更低、产率更高。

图5 |将方法扩展到其他 N‒O 键氢解反应。

总结与展望

本研究通过低配位铜催化剂突破N-O键活化瓶颈，实现甲胺的高效电合成，其安培级产能和简易纯化工艺有望替代高耗能热化学路径。氘代药物合成与多类型N-O键氢解的普适性验证，为烷基胺绿色制造提供新方法论。正如作者所述："该策略高效、可持续、经济，且产物易纯化，具备与传统热化学技术竞争的实力。"

来源：高分子科学前沿

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