岸迈5.75亿美元NewCo分子细节浮出水面！

去年9月份，岸迈生物与Vignette Bio宣布双方就岸迈生物靶向BCMA的T细胞接合（TCE）分子EMB-06，达成了一项授权许可协议。根据协议，岸迈生物将授予Vignette在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，而岸迈生物将保留EMB-06在大中华区的权利。岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。

根据信息披露，该分子是2+2型的双抗，CD3端具有人和猴交叉属性，近日岸迈生物也发表了相关文章，详细的介绍了该分子的筛选过程及临床前疗效。其CD3抗体是靶向CD3ε，利用传统的杂交瘤技术筛选，在结合能力方面，其和人及猴的CD3ε/g都有很强的结合能力，在激活T细胞方面，活性稍微弱于OKT3。

与传统筛选不同亲和力CD3抗体不同，岸迈生物是利用人源化获得了不同亲和力CD3抗体，并根据亲和力将其分为4类，高，中，低和非常低并在细胞层面展示了和蛋白层面一致的亲和力。

在结构方面，岸迈也探索了两种不同的形式，CD3位于内测和位于外侧，并且验证了其结合活性，CD3无论是位于外侧还是内测，都能激活T细胞并对靶标细胞进行杀伤，但是在对靶点的结合方面，BCMA位于外侧，结合能力相对较弱。

接着，其基于FIT-Ig和MAT-Fab平台，利用不同亲和力的CD构建双抗，CD3位于内测（低亲和力和非常低亲和力的CD3因为杀伤活性，后续没有进行评估）。在细胞结合方面，CD3端对靶标的结合与亲和力和价数相关。在杀伤活性方面，2+2型且CD3高亲和力的分子具有更强的活性，几乎和Tandem的scFv相当，其次是CD3高结合活性的MAT-Fab，而中等亲和力的2+2型杀伤活性中等。

而在细胞因子释放方面，其释放和CD3的亲和力已经药效相关，分子活性越强，相关细胞因子释放越多，而CD3亲和力中等，FIT-Ig细胞因子释放相当较少。

体内活性方面，在NCI-H929小鼠模型中，CD3hi FIT-Ig 和 CD3med FIT-Ig都在高剂量组中展现了良好的药效，而且CD3med FIT-Ig组所有小鼠肿瘤在实验终点消退，CD3hi FIT-Ig组中5只小鼠肿瘤消退，但是两个组中没有显著性差异。安全性方面，所有组中都没有观察到小鼠体重下降。

为了进一步研究相关分子在体内引起的细胞因子释放，岸迈生物利用人源化PBMC小鼠模型检测不同分子导致的细胞因子释放，其中OKT3作为阳性分子，ANC28为CD28超级激动剂，pembrolizumab作为低细胞因子释放药物marker。结果表明，CD3med FIT-Ig在剂量高达18mg/kg时也几乎没有引起细胞因子释放。

在猕猴动物模型中，CD3hi FIT-Ig清除更快（1.71 mL/h/kg），半衰期更短（27.48小时）；CD3med FIT-Ig清除较慢（0.55 mL/h/kg），半衰期更长（40.54小时）。两种FIT-Ig均显著减少B细胞（CD20+），且效果持续至实验结束。CD3hi组B细胞耗竭更强（第2天近100%减少），CD3med组约50%减少。CD3hi组诱导更明显的IL-6和IL-2短暂升高，其他细胞因子（TNFα、IFNγ等）无显著变化或未检出。因此，岸迈生物最终选择CD3med FIT-Ig作为最终继续推进的分子。

其临床表现如何呢，根据岸迈披露，截至2024年12月30日，共有40名受试者接受了0.2毫克至300毫克剂量水平的EMB-06治疗，其中0.2毫克组3名，0.6毫克组3名，2毫克组4名，6毫克组4名，15毫克组4名，30毫克组4名，60毫克组5名，120毫克组4名，200毫克组4名，300毫克组5名。截至同一截止日期，60毫克组仅有1名受试者观察到出现剂量限制性毒性。报告的剂量限制性毒性包括≥3级心力衰竭、肝功能异常、病毒性肺炎和血肌酐升高。

CRS发生率总体为25%，其中多数在首次全剂量给药后发生，多数患者仅发生一次CRS副作用，少数患者（30）发生两次CRS副作用。CRS严重程度方面，多数为1级反应，部分为2级反应，没有发生3级CRS副作用。

疗效方面：截至2024年12月30日，38名受试者进行了至少一次基线后疗效评估。在可评估应答的患者中，120至300毫克剂量组的总体应答率为91.7%（11/12），所有剂量组为39.5%（15/38）。其中3名受试者（7.9%）达到严格完全缓解，5名受试者（13.2%）达到完全缓解，5名受试者（13.2%）达到非常好的部分缓解，2名受试者（5.3%）达到部分缓解（PR）。120mg剂量组的总体应答率为100.0%，且未出现细胞因子释放综合征。中位应答持续时间未达到，仅1名患者在22.1个月的应答持续时间后出现疾病进展

总结

岸迈BCMA/CD3双抗采用了不多见的2+2结合，并且通过人源化，获得了CD3亲和力较弱的抗体，在临床前的研究中确实能够降低CRS等副作用，在临床中，目前其CRS总体的发生率为25%，相较于已经上市的TCE双抗确实比较低（55%左右）。而疗效方面，在120~300mg剂量中ORR达到了91.7%，120mg剂量组的总体应答率为100.0%，且未出现细胞因子释放综合征，总体上看疗效还是不错的。另外，在国内，岸迈生物已经开展自免相关适应症的布局，用于治疗120mg剂量组的总体应答率为100.0%，且未出现细胞因子释放综合征。

参考文献： Optimization of a novel 2+2 BCMA x CD3 bispecific antibody for minimized cytokine release and potent efficacy

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