JNeurosci：戒烟难，为什么难？芝加哥大学团队揭示抑制性IPN-LDTg神经通路引发戒断厌恶机制

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吸烟有害健康！尼古丁成瘾仍然是全球范围内疾病和早逝的主要原因之一。尼古丁通过调节大脑中与奖赏和厌恶行为相关的神经通路发挥作用，尽管会带来一系列负面后果，但吸烟者仍趋之若鹜。当尼古丁成瘾者试图戒烟时，大脑中又会激活额外的神经机制产生一种厌恶性的戒断状态，这导致尼古丁使用者极高的复吸率。脑干的脚间核（IPN）及其来自内侧缰核的突触前输入是介导尼古丁戒断所引发厌恶症状的关键脑区，但其下游的神经靶点是什么呢？

基于此，2025年7月17日，芝加哥大学麻醉与危重病医学系DANIEL S. MCGEHEE研究团队在JNeurosci杂志发表了“Nicotine Withdrawal Drives Aversive Behaviors by Recruiting Inhibitory Interpeduncular Nucleus Inputs to the Laterodorsal Tegmentum in Mice”揭示了尼古丁戒断引发厌恶情绪的神经环路机制。

急性摄入高剂量尼古丁所产生的厌恶效应依赖于 IPN 中的抑制性 GABA 能神经元向背外侧被盖核（LDTg，调控多巴胺奖赏信号的重要脑区之一）的投射。作者在本研究中发现，利用光遗传学技术抑制这些从 IPN 到 LDTg 的神经投射，可以显著减轻雄性和雌性小鼠在尼古丁戒断期间的行为和生理反应。通过光纤记录技术，还发现尼古丁戒断会削弱与奖赏相关的神经信号，表现为 LDTg 神经元活动降低以及伏隔核中多巴胺释放减少。这些研究揭示了在尼古丁戒断过程中，厌恶通路与奖赏通路之间存在直接联系，为治疗尼古丁成瘾提供了新的潜在靶点。

图一 抑制GABA能IPN-LDTg输入在尼古丁戒断期间产生偏好行为

问题提出：已有研究数据表明，IPN在尼古丁戒断过程中发挥了重要作用，但具体是哪类IPN细胞以及其下游作用脑区在介导戒断症状方面尚未被深入研究。

根据之前的研究结果：IPN投射到LDTg的神经通路参与了高剂量尼古丁引发的厌恶反应，于是作者提出假设：这一神经投射也可能参与尼古丁戒断所引起的厌恶体验。为了验证这一假设，利用Gad2-Cre小鼠，选择性地在IPN的GABA能神经元中表达抑制性光敏感蛋白NpHR或对照蛋白eYFP并植入光纤。通过脑片电生理记录实验，在IPN中验证了光敏感蛋白的功能，结果显示光刺激能够引起细胞膜超极化和抑制性电流反应，证明了NpHR的有效性和功能正常。

图二 在尼古丁戒断期间抑制IPN-LDTg的GABA能输入会引发位置偏好

尼古丁依赖的小鼠和没有接触过尼古丁的对照小鼠，是通过给它们喝不同的水来区分的：一种含有酒石酸尼古丁（游离碱基形式的尼古丁），另一种是仅含酒石酸盐的溶液。为了提高饮水的适口性，两种溶液中均加入了2%的糖精。每组小鼠在其家笼中只能获取其中一种溶液作为唯一的饮水来源并持续四周。实验中小鼠以群养方式饲养，并被随机分配到三个实验组中：尼古丁未接触组（仅饮用酒石酸盐溶液），尼古丁依赖组（饮用含尼古丁溶液+注射生理盐水），尼古丁戒断组（饮用含尼古丁溶液+注射美卡拉明）。

注：作者使用的美卡拉明剂量为2mg/kg，该剂量已被证实可诱发慢性尼古丁暴露小鼠出现明显的戒断症状。

在本实验中，尼古丁戒断引起的情绪行为通过实时位置偏好测试进行评估。当光刺激LDTg抑制GABA能IPN轴突末梢时，在尼古丁戒断小鼠中观察到了明显的位置偏好行为，但在尼古丁未接触或尼古丁依赖小鼠中则没有这一现象。

图三 沉默从IPN到LDTg的GABA能投射可减轻尼古丁戒断的严重程度

既然揭示了小鼠产生尼古丁依赖，那么作者进一步思考IPN-LDTg投射在其中发挥了什么作用呢？

为了研究IPN-LDTg投射在尼古丁戒断所引发的躯体症状中的作用，研究人员将小鼠随机分为饮用含尼古丁溶液组和仅饮用酒石酸盐溶液组。通过注射美卡拉明诱导尼古丁戒断，并在有无光遗传抑制GABA能IPN-LDTg投射的条件下观察躯体戒断症状。

在对照实验中，未发现酒石酸盐组与尼古丁组之间在躯体症状数量上有显著差异，但接受美卡拉明注射的小鼠表现出更长时间的躯体行为，而这一效应可通过抑制IPN-LDTg投射得以逆转。在躯体行为中，抖动和舔爪是持续时间最长的行为。这些数据表明，IPN-LDTg的GABA能投射在尼古丁戒断过程中对躯体症状的表达起到了重要作用。

快感缺失是指体验愉悦的能力下降，是尼古丁戒断的另一症状。作者将小鼠随机分为尼古丁未接触组和尼古丁依赖组，在家笼中提供分别浸过异性小鼠尿液或水的棉签进行测试。结果显示，正常情况下小鼠更倾向于嗅闻尿液而非水或其他气味。但在尼古丁戒断期间这种偏好减弱，而如果对抑制IPN-LDTg GABA能投射可以恢复该偏好。这表明IPN到LDTg的神经投射参与了尼古丁戒断期间社交气味偏好的改变。

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除了躯体症状，已有研究表明IPN还介导尼古丁戒断的情绪症状。为了测试IPN到LDTg的投射是否影响情绪相关行为，研究人员在旷场和新物体探索任务中进行行为评估。尼古丁戒断小鼠在中心区域的停留时间并未改变，但在抑制IPN-LDTg投射后，其活动距离和进入中心区域的次数恢复到与尼古丁未接触组相似的水平。此外，所有组的小鼠都表现出接近新物体的趋势，但尼古丁戒断小鼠与新物体互动的时间更短，而抑制该通路可以逆转这一现象。

综合来看，这些结果表明IPN-LDTg输入通路在尼古丁戒断引起的情绪行为变化中发挥了关键作用，也提示该神经连接可能与焦虑相关行为有关。

其实这就像生活中戒烟的人群会非常焦虑暴躁一样，过程很痛苦啊！

图四 在尼古丁未接触、依赖和戒断小鼠中，新物体互动引发的多巴胺释放呈现出不同的动态变化

新物体互动所引发的刺激已被证实可以引起伏隔核中多巴胺释放的增加。

作者观察到，新物体互动会显著增强LDTg的神经元活动，这可能有助于多巴胺释放的增强，因为LDTg的激活支持多巴胺神经元的爆发式放电。因此作者提出假设：尼古丁戒断期间LDTg活性的下降可能是导致相关低多巴胺状态的原因之一。

为了验证这一假设，在伏隔核中表达了荧光多巴胺sensor GRAB-DA用于监测新物体互动期间的多巴胺动态变化。令人意外的是，新物体互动引起的伏隔核多巴胺释放呈现出多样化的变化模式。与LDTg活动变化类似，发现很多情况下，新物体互动后多巴胺迅速升高；但也存在没有反应的情况，以及在接触物体前就出现多巴胺升高、而在互动后迅速下降的现象。这三种反应类型的分布在对照条件下相对稳定，但在尼古丁戒断期间，表现出多巴胺升高的反应比例略有减少。为了量化这种变化，这些数据表明，尼古丁戒断可以通过对新物体互动的多巴胺反应与其他对照组区分开。

图五 IPN的GABA能神经元既与LDTg中的GABA能神经元形成突触，也与谷氨酸能神经元形成突触

尼古丁戒断期间，LDTg神经元活动的下降可能是由于这些神经元受到的GABA能输入增强所致。已有研究表明，IPN中的GABA能神经元在尼古丁戒断期间会被激活，并向LDTg发出密集的投射。此前，作者的实验室通过离体电生理记录发现，IPN到LDTg的输入是GABA能的，并且这些连接在高剂量急性尼古丁引发的厌恶反应中起重要作用。然而，d到底LDTg中哪些细胞类型受到IPN输入的抑制呢？

为了探讨这一问题，作者使用狂犬病毒跨突触示踪技术标记了从IPN单突触功能性的GABA能输入到LDTg的神经通路。在ChAT-cre、GAD-cre或Vglut-cre小鼠的LDTg中表达Cre依赖的病毒，分别靶向胆碱能、GABA能和谷氨酸能的LDTg细胞类型。结果显示，虽然也观察到了对胆碱能和谷氨酸能LDTg细胞的局部连接，但这些连接的数量远少于与GABA能神经元之间的连接。作者还对来自IPN的单突触输入进行了GAD染色，以识别GABA能输入的亚群。令人意外的是，发现来自IPN的GABA能神经元不仅投射到LDTg的GABA能神经元，也投射到谷氨酸能神经元。对于所有三种LDTg起始细胞群，来自IPN的投射大多为GAD阳性。进一步分析IPN向LDTg投射的亚区分布，发现不同LDTg细胞类型的输入在解剖结构上存在差异。总体来看，IPN的GABA能神经元主要投射到LDTg的GABA能和谷氨酸能神经元。尽管尼古丁戒断期间IPN活性增强导致了LDTg整体活动的抑制，但在这些条件下，LDTg中GABA能神经元活动的变化可能也具有重要意义。

总结

本研究揭示了尼古丁戒断引发厌恶行为的神经环路机制，发现IPN向LDTg的抑制性GABA能输入在戒断期间被显著激活，进而诱发厌恶性情绪。这一发现不仅深化了对尼古丁依赖与戒断反应的神经生物学理解，也为开发针对该通路的新型戒烟干预策略提供了潜在靶点。

研究为治疗尼古丁成瘾提供了潜在靶点，但目前尚未涉及药理或非药物干预手段对该通路的调控效果，未来需开展更多干预性研究以推动成果向临床转化。

文章来源

https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2405-24.2025