山西
鉴于含氮杂环化合物在生物活性分子中的普遍存在，向饱和环中插入一个氮原子为拓展类药化学空间提供了一种强效但尚未充分开发的骨架跃迁（scaffold-hopping）策略，骨架跃迁，即通过改变核心骨架结构优化分子性质的药物设计方法。
2025 年 7 月 17 日，南京大学化学化工学院陆红健教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了 题为：
Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion的研究论文。该研究开发了一种 通过氮原子插入对吡咯烷进行骨架编辑的新方法，为吡咯烷的氮基骨架编辑搭建了多功能平台，显著拓展了药物化学的 合成工具箱。
论文的第一作者为南京大学博士生李京昊，陆红健教授为唯一通讯作者，全部作者仅4人，南京大学是论文的第一且唯一完成单位。
骨架编辑（skeletal editing），是一种直接改变分子骨架原子组成（例如插入/删除原子）的策略。在这项最新研究中，研究团队提出了一种骨架编辑方法，可在温和、操作简单的条件下，利用市售的 O-二苯基膦羟胺（
O-diphenylphosphinyl hydroxylamine）将氮原子直接插入吡咯烷环中，将其转化为四氢哒嗪骨架。 该方法具有广泛的底物适用性优异的官能团兼容性，可实现对复杂分子的后期编辑（late-stage editing）。此外，通过对四氢哒嗪进行简单的氧化还原调控，可获得饱和哌啶嗪芳香哒嗪——这类富氮骨架在药物化学中极具价值，但传统合成难度较高。
统计显示 N‑杂环几乎主宰近十年的新药（图 1A），而既有的 N‑原子插入多聚焦于芳香杂环（图 1B）。作者提出将 N‑原子“塞进”饱和吡咯烷，直接产生此前难以合成的四氢吡哒嗪（图 1C）。这一新骨架可通过氧化或还原进一步变换为芳香吡嗒嗪或饱和哌嗪嗪，在临床分子（如ensartinib、relugolix）及天然产物内已显露活性潜力（图 1D）。
图 1. N- 杂环中的 N 原子插入策略
【条件优化与机理证据】
作者详细阐释了条件优化与机理证据（图2）。以cis‑己氢异消旋哌啉盐酸盐1a为模型，标准条件‑I（DPPH2.2当量，K₂CO₃ 3.5当量，THF/H₂O6:1，65°C，12h）给出 68%1b。更强碱KOH 降至27%，说明碱强度对生成目标四氢吡哒嗪与副产四唑烯的分流关键。低温质谱捕获到三氮鎓中间体 1a′，而独立合成的肼类 3a′ 亦可转化为 3b（72%），共同指向“异二氮烯”通路。15N‑标记实验表明外源15N 专一进入产物C＝N位置，排除 1,2‑σ 迁移路径。结合对潜在二奇异烃（diaziridine）1e 的不反应性测试，作者提出“1,3‑H迁移→亲核开环‑闭环”机制（图 2C），完美契合实验观察。
图 2. 反应条件优化及机理研究
综上，作者建立了一条以市售 DPPH 为 N源、可在 65 °C 或更低温度下完成的吡咯烷 α位 N原子插入通道，实现了从单环、稠环到桥环、螺环的全谱底物覆盖，并能通过简易氧化还原“翻折”成哌嗪嗪或吡嗒嗪。此“原子级骨架重塑”不仅缩短了合成路线，更为药物化学提供了探索含氮三维化学空间的全新支点。未来，随着对取代吡咯烷及其他饱和杂环的条件优化，以及与计算引导的位点选择结合，这一策略有望成为药物后期修饰、同位素示踪乃至天然产物衍生化的通用平台。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755
(来源：科研大匠 版权属原作者 谨致谢意）
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